En multicenterstudie i fas II av kemoterapi versus kemoterapi plus Durvalumab (MEDI 4736) hos patienter med lymfkörtelpositivt urotheliala karcinom i urinblåsan

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologisk diagnos av uroteliala cancer i urinblåsan och måste uppfylla kriterierna för stadium cTanyN1-3M0 sjukdom via AJCC 8:e upplagan stadiekriterier30
• Patienterna måste tillhandahålla vävnad genom att gå med på transuretral biopsi av urinblåsan och lymfkörteln innan behandlingen påbörjas. Om patienten inte kan eller vill genomgå biopsi vid screening och vävnad är tillgänglig, kan patienten vara berättigad enligt PI-val.
• Patienterna måste vara ≥18 år gamla.
• Patienter måste ha en bäckenlymfkörtel som är mottaglig för biopsi enligt bedömning av behandlande MD och interventionell radiolog.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Patienter måste ha en kroppsvikt >30 kg.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 %.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hematologiska i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcL. ii. Trombocyter ≥100 000 / mcL. iii. Hemoglobin ≥9 g/dL

  • Renal iv. Kreatininclearance > 50 ml/min beräknat med Cockgroft Gaults formel som:

    1. CLCR = {[(140-age) × vikt)]/(72 x SCR) × 0,85 (om kvinna), där CLCR (kreatininclearance) mäts i ml/min, ålder uttrycks i år, vikt i kilogram (kg) och SCR (serumkreatinin) i mg/dL.

  • Hepatisk v. Serum totalt bilirubin ≤1,5xULN ELLER Direkt bilirubin ≤ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer >1,5xULN. vi. ASAT och ALAT ≤2,5xULN ELLER ≤5xULN för försökspersoner med levermetastaser.
  • Koagulering vii. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5xULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia. viii. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5xULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
• Kvinnor i fertil ålder MÅSTE ha ett negativt serum- eller urin-HCG-test såvida inte tidigare tubal ligering (>/= 1 år före screening), total hysterektomi eller klimakteriet (definierat som 12 månader i följd av amenorré). Patienter ska inte bli gravida eller amma under denna studie. Sexuellt aktiva patienter måste gå med på att använda dubbel preventivmedel under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter mottagandet av det sista läkemedlet på aktiv behandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke från innan studien påbörjades och eventuella studieprocedurer.
• Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Har metastaserande sjukdom till lymfkörtlar utanför bäckenet eller till viscerala ställen som ses på bildbehandling.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 neuropati.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 hörselnedsättning.

• New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt definieras som:

  • Klass III hjärtsvikt definieras som: patienter med hjärtsjukdom som resulterar i markant begränsning av fysisk aktivitet och/eller mindre än vanlig aktivitet orsakar trötthet. Patienterna är bekväma endast i vila.
  • Kan inte utföra någon fysisk aktivitet utan obehag. Symtom på hjärtsvikt i vila. Om någon fysisk aktivitet utförs ökar obehaget
• Känd aktiv Hepatit B, Hepatit C-infektion (HCV-DNA-positiv) eller HIV-infektion.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid. Systemisk steroidadministrering som krävs för att hantera toxiciteter som härrör från kemoterapi och/eller immunterapi som ges som en del av terapin på försök är tillåten.
• Tidigare exponering för någon anti-PD-1 eller anti-PD-L1 (inklusive durvalumab) antikropp.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Notera:

Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

• Aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika eller annan okontrollerad interkurrent sjukdom som kräver sjukhusvistelse. Mindre infektioner, t.ex. periodontal infektion eller urinvägsinfektion (UVI), som kan behandlas med kortvariga orala antibiotika är tillåtna.
• Aktiv infektion av tuberkulos, som bestäms av kliniska tecken och symtom.
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurerna.
• Anamnes med CVA, hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna innan behandlingen påbörjas.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.

Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, organbegränsat adenokarcinom i prostata, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer. Patienter kanske inte har fått systemisk cytotoxisk kemoterapi inom 1 år från studiestart.

• Historik av exponering för immunterapi för tidigare malignitet.
• Intravesikulär terapi inom 4 veckor efter studiestart eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådana medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som metotrexat, vinblastin, doxorubicin, cisplatin, durvalumab eller andra medel som används i studien.
• Gravida kvinnliga patienter; ammande kvinnliga patienter; och kvinnliga eller manliga patienter i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda två preventivmetoder i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel. Mycket effektiva preventivmetoder är de som ensamma eller i kombination resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt. Dessa metoder inkluderar:
• Etablerad användning av orala, insatta eller injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder är tillåten förutsatt att patienten förblir på samma behandling under hela studien och har använt det hormonella preventivmedlet under en tillräcklig tid för att säkerställa effektiviteten.
• Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet (IUD).
• Mankondom eller kvinnlig kondom som används med spermiedödande medel (dvs. skum, gel, film, kräm eller suppositorium).
• Manlig sterilisering med korrekt bekräftad frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi.
• Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi