Wieloośrodkowe badanie fazy II dotyczące chemioterapii w porównaniu z chemioterapią plus durwalumabem (MEDI 4736) u pacjentów z rakiem urotelialnym pęcherza moczowego z przerzutami do węzłów chłonnych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologiczne rozpoznanie raka urotelialnego pęcherza moczowego i muszą spełniać kryteria stopnia zaawansowania choroby cTanyN1-3M0 według kryteriów zaawansowania AJCC 8th edition30
• Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą dostarczyć tkankę, wyrażając zgodę na przezcewkową biopsję pęcherza moczowego i węzła chłonnego. Jeśli pacjent nie może lub nie chce poddać się biopsji podczas badania przesiewowego, a tkanka jest dostępna, pacjent może zostać zakwalifikowany według uznania PI.
• Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat.
• Pacjenci muszą mieć węzły chłonne miednicy nadające się do biopsji, zgodnie z oceną lekarza medycyny i radiologa interwencyjnego.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni.
• Pacjenci muszą mieć masę ciała >30 kg.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%.

• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

  • Hematologiczny I. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ml. II. Płytki krwi ≥100 000/ml. iii. Hemoglobina ≥9 g/dl

  • nerki iv. Klirens kreatyniny > 50 ml/min, obliczony według wzoru Cockgrofta-Gaulta:

    1. CLCR = {[(140-wiek) × waga)]/(72 x SCR) × 0,85 (dla kobiet), gdzie CLCR (klirens kreatyniny) mierzy się w ml/min, wiek wyraża się w latach, wagę w kilogramach (kg) i SCR (kreatynina w surowicy) w mg/dl.

  • Wątroba v. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5xGGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5xGGN. wi. AspAT i ALT ≤2,5xGGN LUB ≤5xGGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
  • Koagulacja VII. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5xGGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów. VIII. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5xGGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>/= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki). Podczas tego badania pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią. Pacjenci aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i przez 90 dni po otrzymaniu ostatniego leku w ramach aktywnego leczenia.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania świadomej zgody przed rozpoczęciem badania i wszelkich procedur badawczych.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Ma przerzuty do węzłów chłonnych poza miednicą lub do miejsc trzewnych, jak widać na obrazie.
• Neuropatia CTCAE v5.0 stopnia ≥ 2.
• Utrata słuchu stopnia ≥ 2 wg CTCAE v5.0.

• Niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association (NYHA) zdefiniowana jako:

  • Niewydolność serca klasy III jest definiowana jako: pacjenci z chorobą serca powodującą znaczne ograniczenie aktywności fizycznej i/lub mniejszą niż zwykła aktywność powoduje zmęczenie. Pacjenci czują się komfortowo tylko w spoczynku.
  • Niezdolność do wykonywania jakiejkolwiek aktywności fizycznej bez dyskomfortu. Objawy niewydolności serca w spoczynku. Jeśli podejmowana jest jakakolwiek aktywność fizyczna, dyskomfort wzrasta
• Znane czynne zapalenie wątroby typu B, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV-DNA dodatnie) lub zakażenie wirusem HIV.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie mogą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Dozwolone jest ogólnoustrojowe podawanie sterydów wymagane w celu opanowania toksyczności wynikającej z chemioterapii i/lub immunoterapii stosowanej jako część terapii w badaniu.
• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciało anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (w tym durwalumab).
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. UWAGA: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Notatka:

Pacjenci, jeśli zostali włączeni do badania, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji. Drobne infekcje, np. dopuszczalna jest infekcja przyzębia lub infekcja dróg moczowych (ZUM), które można leczyć krótkoterminowymi antybiotykami doustnymi.
• Aktywna infekcja gruźlicy, określona na podstawie objawów klinicznych.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• Historia CVA, zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, ograniczonego do narządu gruczolakoraka gruczołu krokowego, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ. Pacjenci mogli nie otrzymać ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej w ciągu 1 roku od włączenia do badania.

• Historia narażenia na immunoterapię w przypadku wcześniejszego nowotworu złośliwego.
• Terapia dopęcherzykowa w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub osoby, które nie wyzdrowiały po działaniach niepożądanych takich środków podawanych ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do metotreksatu, winblastyny, doksorubicyny, cisplatyny, durwalumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• pacjentki w ciąży; pacjentki karmiące piersią; oraz pacjentki lub mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować 2 metod antykoncepcji przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji to takie, które pojedynczo lub w połączeniu powodują wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Metody te obejmują:
• Ugruntowane stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji doustnych, wkładek, zastrzyków lub implantów jest dozwolone, pod warunkiem że pacjentka stosuje to samo leczenie przez całe badanie i stosuje ten hormonalny środek antykoncepcyjny przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić skuteczność.
• Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) zawierająca miedź.
• Prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet stosowane ze środkiem plemnikobójczym (tj. pianka, żel, film, krem ​​lub czopek).
• Sterylizacja mężczyzny z odpowiednio stwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii.
• Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników