A kemoterápia versus kemoterápia plusz durvalumab (MEDI 4736) II. fázisú multicentrikus vizsgálata nyirokcsomó-pozitív húgyhólyag-karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani diagnózissal kell rendelkezniük a húgyhólyag uroteliális karcinómájával, és meg kell felelniük a cTanyN1-3M0 stádiumú betegség kritériumainak az AJCC 8. kiadás stádiumbesorolási kritériumai szerint30
• A betegeknek szövetet kell biztosítaniuk a hólyag és a nyirokcsomó transzuretrális biopsziájának elfogadásával a kezelés megkezdése előtt. Ha a beteg nem tud vagy nem akar biopsziát venni a szűrés során, és rendelkezésre áll szövet, a beteg jogosult lehet a PI mérlegelése szerint.
• A betegek életkora legalább 18 év.
• A betegeknek biopsziára alkalmas kismedencei nyirokcsomókkal kell rendelkezniük, amelyet a kezelő MD és az intervenciós radiológus értékel.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1.
• A betegek várható élettartama legalább 12 hét.
• A betegek testtömegének >30 kg-nak kell lennie.
• A bal kamra ejekciós frakciója ≥ 50%.

• Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:

  • Hematológiai i. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mcL. ii. Vérlemezkék ≥100 000 / mcL. iii. Hemoglobin ≥9 g/dl

  • Vese iv. Kreatinin-clearance > 50 ml/perc, a Cockgroft Gault képlet alapján számítva:

    1. CLCR = {[(140 éves kor) × testtömeg)]/(72 x SCR) × 0,85 (ha nő), ahol a CLCR-t (kreatinin-clearance) ml/perc-ben mérik, az életkort években, a súlyt kilogrammban fejezik ki. (kg), és SCR (szérum kreatinin) mg/dl-ben.

  • Hepatikus v. Szérum összbilirubin ≤1,5xULN VAGY Direkt bilirubin ≤ULN olyan személyeknél, akiknek összbilirubinszintje >1,5xULN. vi. AST és ALT ≤2,5xULN VAGY ≤5xULN májmetasztázisos alanyoknál.
  • Alvadás vii. A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) ≤1,5xULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. viii. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5xULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet-HCG-teszttel KELL rendelkezniük, kivéve, ha előzetes petevezeték-lekötést (>/= 1 évvel a szűrés előtt), teljes méheltávolítást vagy menopauzát (12 egymást követő hónapos amenorrhoeaként határoznak meg). A vizsgálat ideje alatt a betegek nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak. A szexuálisan aktív betegeknek bele kell egyezniük a kettős fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel idejére és az utolsó aktív kezelés alatt álló gyógyszer kézhezvételét követő 90 napig.
• Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyezést a vizsgálat és bármely vizsgálati eljárás megkezdése előtt.
• Hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• Áttétes betegsége van a medencén kívüli nyirokcsomókban vagy a zsigeri helyeken, amint az a képalkotáson látható.
• CTCAE v5.0 ≥ 2. fokozatú neuropátia.
• CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 halláscsökkenés.

• A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége a következőképpen definiálható:

  • A III. osztályú szívelégtelenség a következőképpen definiálható: a szívbetegségben szenvedő betegek, akik a fizikai aktivitás jelentős korlátozását és/vagy a szokásosnál kisebb aktivitást eredményezik, fáradtságot okoznak. A betegek csak nyugalomban érzik jól magukat.
  • Nem tud semmilyen fizikai tevékenységet folytatni kellemetlen érzés nélkül. A szívelégtelenség tünetei nyugalomban. Ha bármilyen fizikai tevékenységet végez, a kényelmetlenség fokozódik
• Ismert aktív Hepatitis B, Hepatitis C fertőzés (HCV-DNS pozitív) vagy HIV fertőzés.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A kísérleti terápia részeként alkalmazott kemoterápiából és/vagy immunterápiából eredő toxicitások kezelésére szükséges szisztémás szteroid beadás megengedett.
• Bármilyen anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 (beleértve a durvalumabot) antitesttel való expozíciót megelőzően.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. MEGJEGYZÉS: Vitiligo-ban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 éven belül), nincsenek kizárva.
• Primer immunhiány kórtörténetében.
• Allogén szervátültetés története.
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Jegyzet:

A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP dózis beadása után.

• Aktív fertőzés, amely intravénás (IV) antibiotikumot igényel, vagy más, kontrollálatlan interkurrens betegség, amely kórházi kezelést igényel. Kisebb fertőzések, pl. periodontális fertőzés vagy húgyúti fertőzés (UTI), amelyek rövid távú orális antibiotikumokkal kezelhetők.
• A tuberkulózis aktív fertőzése a klinikai tünetek és tünetek alapján.
• Képtelenség betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat.
• CVA, szívinfarktus vagy instabil angina a kórtörténetben a kezelés megkezdése előtti 6 hónapban.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.

Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a prosztata szerv által bezárt adenokarcinóma, a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák. Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak szisztémás citotoxikus kemoterápiát a vizsgálatba való belépéstől számított 1 éven belül.

• Korábbi rosszindulatú daganatok miatti immunterápia anamnézisében.
• Intravezikuláris terápia a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél korábban alkalmazott ilyen szerek káros hatásaiból.
• A metotrexáthoz, vinblasztinhoz, doxorubicinhez, ciszplatinhoz, durvalumabhoz vagy bármely más, a vizsgálatban használt szerhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Terhes nőbetegek; szoptató nőbetegek; és olyan fogamzóképes női vagy férfi betegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak 2 fogamzásgátlási módszert alkalmazni legalább 90 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek önmagukban vagy kombinációban következetesen és helyesen alkalmazva évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek. Ezek a módszerek a következők:
• Az orális, behelyezett, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek bevett alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a beteg a vizsgálat teljes ideje alatt ugyanazt a kezelést kapja, és megfelelő ideig használja ezt a hormonális fogamzásgátlót a hatékonyság biztosítása érdekében.
• Helyesen elhelyezett réztartalmú intrauterin eszköz (IUD).
• Férfi óvszer vagy női óvszer spermiciddel (pl. hab, gél, film, krém vagy kúp).
• Férfi sterilizáció megfelelően igazolt spermium hiányával a vazektómia utáni ejakulátumban.
• Kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás