En fase II multicenterundersøgelse af kemoterapi versus kemoterapi plus Durvalumab (MEDI 4736) hos patienter med lymfeknudepositivt urinrørscarcinom i blæren

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk diagnose af urothelialt blærekarcinom og skal opfylde kriterier for stadie cTanyN1-3M0 sygdom via AJCC 8. udgave stadiekriterier30
• Patienter skal levere væv ved at acceptere transuretethral biopsi af blæren og lymfeknuden før påbegyndelse af behandling. Hvis patienten ikke er i stand til eller ønsker at gennemgå biopsi ved screening, og væv er tilgængeligt, kan patienten være berettiget efter PI skøn.
• Patienter skal være ≥18 år.
• Patienter skal have bækkenlymfeknuder, der er modtagelige for biopsi, vurderet af behandlende MD og interventionel radiolog.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1.
• Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
• Patienter skal have en kropsvægt >30 kg.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 %.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmatologisk i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL. ii. Blodplader ≥100.000 / mcL. iii. Hæmoglobin ≥9 g/dL

  • Renal iv. Kreatininclearance > 50 ml/min beregnet ved Cockgroft Gault-formlen som:

    1. CLCR = {[(140-age) × vægt)]/(72 x SCR) × 0,85 (hvis kvinde), hvor CLCR (kreatininclearance) er målt i ml/min, alder er udtrykt i år, vægt i kilogram (kg) og SCR (serumkreatinin) i mg/dL.

  • Hepatisk v. Total bilirubin i serum ≤1,5xULN ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5xULN. vi. ASAT og ALAT ≤2,5xULN ELLER ≤5xULN for forsøgspersoner med levermetastaser.
  • Koagulering vii. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5xULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. viii. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5xULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ serum- eller urin-HCG-test, medmindre forudgående tubal ligering (>/= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalderen (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré). Patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse. Seksuelt aktive patienter skal acceptere at bruge dobbelt prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 90 dage efter modtagelse af sidste lægemiddel på aktiv behandling.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykke fra før påbegyndelse af undersøgelsen og eventuelle undersøgelsesprocedurer.
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Har metastatisk sygdom til lymfeknuder uden for bækkenet eller til viscerale steder som set på billeddannelse.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 neuropati.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 høretab.

• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt defineret som:

  • Klasse III hjertesvigt er defineret som: patienter med hjertesygdom, der resulterer i markant begrænsning af fysisk aktivitet og/eller mindre end almindelig aktivitet forårsager træthed. Patienterne er kun komfortable i hvile.
  • Ude af stand til at udøve nogen fysisk aktivitet uden ubehag. Symptomer på hjertesvigt i hvile. Hvis der udføres fysisk aktivitet, øges ubehaget
• Kendt aktiv Hepatitis B, Hepatitis C-infektion (HCV-DNA-positiv) eller HIV-infektion.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Systemisk steroidadministration, der kræves for at håndtere toksiciteter, der opstår fra kemoterapi og/eller immunterapi leveret som en del af terapien på forsøg, er tilladt.
• Forudgående eksponering for ethvert anti-PD-1 eller anti-PD-L1 (inklusive durvalumab) antistof.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. BEMÆRK: Patienter med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk:

Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

• Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse. Mindre infektioner, f.eks. periodontal infektion eller urinvejsinfektion (UVI), som kan behandles med kortvarige orale antibiotika, er tilladt.
• Aktiv infektion af tuberkulose, som bestemt af kliniske tegn og symptomer.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne.
• Anamnese med CVA, myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder før behandlingsstart.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, organbundet adenokarcinom i prostata, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft. Patienter har muligvis ikke modtaget systemisk cytotoksisk kemoterapi inden for 1 år efter studiestart.

• Anamnese med eksponering for immunterapi for tidligere malignitet.
• Intravesikulær terapi inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger af sådanne midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som methotrexat, vinblastin, doxorubicin, cisplatin, durvalumab eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Gravide kvindelige patienter; ammende kvindelige patienter; og kvindelige eller mandlige patienter i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge 2 præventionsmetoder i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Meget effektive præventionsmetoder er dem, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Disse metoder omfatter:
• Etableret brug af orale, indsatte eller injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder er tilladt, forudsat at patienten forbliver på den samme behandling gennem hele undersøgelsen og har brugt det hormonelle præventionsmiddel i en passende periode for at sikre effektivitet.
• Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD).
• Mandligt kondom eller kvindekondom brugt sammen med spermicid (dvs. skum, gel, film, creme eller stikpille).
• Mandlig sterilisering med passende bekræftet fravær af sæd i ejakulatet efter vasektomi.
• Bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi