Vaiheen II monikeskustutkimus kemoterapiasta verrattuna kemoterapiaan ja durvalumabiin (MEDI 4736) potilailla, joilla on imusolmukepositiivinen virtsarakon uroteelisyövä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava virtsarakon uroteelisyövän histologinen diagnoosi, ja heidän on täytettävä vaiheen cTanyN1-3M0 taudin kriteerit AJCC:n 8. painoksen vaiheistuskriteerien mukaisesti30
• Potilaiden on annettava kudosta suostumalla virtsarakon ja imusolmukkeen transuretraaliseen biopsiaan ennen hoidon aloittamista. Jos potilas ei pysty tai halua tehdä biopsiaa seulonnassa ja kudosta on saatavilla, potilas voi olla kelvollinen PI:n harkinnan mukaan.
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Potilailla on oltava lantion imusolmuke, joka voidaan ottaa biopsiaan hoitavan MD:n ja interventioradiologin arvioiden mukaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1.
• Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.
• Potilaiden painon tulee olla > 30 kg.
• Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 %.

• Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hematologinen i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mcL. ii. Verihiutaleet ≥100 000 / mcl. iii. Hemoglobiini ≥9 g/dl

  • Munuaisten iv. Kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockgroft Gaultin kaavalla laskettuna seuraavasti:

    1. CLCR = {[(140-ikä) × paino)]/(72 x SCR) × 0,85 (jos nainen), jossa CLCR (kreatiniinipuhdistuma) mitataan ml/min, ikä ilmaistaan ​​vuosina, paino kilogrammoina (kg) ja SCR (seerumin kreatiniini) mg/dl.

  • Maksan v. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN. vi. AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja.
  • Koagulaatio vii. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. viii. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla TÄYTYY olla negatiivinen seerumin tai virtsan HCG-testi, ellei aikaisempaa munanjohdinsidontaa (>/= 1 vuosi ennen seulontaa), täydellistä kohdunpoistoa tai vaihdevuodet (määritelty 12 peräkkäisen kuukautisten kuukautisvuodon aikana). Potilaat eivät saa tulla raskaaksi tai imettää tämän tutkimuksen aikana. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on suostuttava käyttämään kaksoisehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan viimeisen aktiivisen hoidon lääkkeen saamisesta.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumus ennen tutkimuksen ja mahdollisten tutkimusmenettelyjen aloittamista.
• Haluat ja pystyt noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on metastaattinen sairaus lantion ulkopuolisissa imusolmukkeissa tai sisäelinten kohdissa kuvantamisen mukaan.
• CTCAE v5.0, asteen ≥ 2 neuropatia.
• CTCAE v5.0 Grade ≥ 2 kuulonalenema.

• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta määritellään seuraavasti:

  • Luokan III sydämen vajaatoiminta määritellään seuraavasti: potilaat, joilla on sydänsairaus, joka johtaa huomattavaan fyysisen aktiivisuuden rajoittumiseen ja/tai normaalia vähäisempään toimintaan, aiheuttaa väsymystä. Potilaat viihtyvät vain levossa.
  • Ei pysty harjoittamaan fyysistä toimintaa ilman epämukavuutta. Sydämen vajaatoiminnan oireet levossa. Jos harrastat fyysistä toimintaa, epämukavuus lisääntyy
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C -infektio (HCV-DNA-positiivinen) tai HIV-infektio.
• Immunosuppressiivisen lääkityksen nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia. Systeeminen steroidien antaminen, joka vaaditaan kemoterapiasta ja/tai koehoidon osana annettavasta immunoterapiasta aiheutuvien toksisuuksien hallitsemiseksi, on sallittu.
• Aiempi altistuminen mille tahansa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineelle (mukaan lukien durvalumabi).
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. HUOMAA: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
• Primaarisen immuunipuutoksen historia.
• Allogeenisen elinsiirron historia.
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus:

Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

• Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibioottia tai muu hallitsematon sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa. Pienet tulehdukset, esim. periodontaalinen infektio tai virtsatieinfektio (UTI), joita voidaan hoitaa lyhytaikaisilla suun kautta otetuilla antibiooteilla.
• Aktiivinen tuberkuloosiinfektio kliinisten merkkien ja oireiden perusteella.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
• Anamneesissa CVA, sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.

Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, eturauhasen elinrajoitettu adenokarsinooma, mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon levyepiteelisyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä. Potilaat eivät ehkä ole saaneet systeemistä sytotoksista kemoterapiaa vuoden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.

• Aiemman pahanlaatuisen kasvaimen immunoterapialle altistuminen.
• Intravesikulaarinen hoito 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta tai ne, jotka eivät ole toipuneet tällaisten aineiden haittavaikutuksista, jotka on annettu yli 4 viikkoa aikaisemmin.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin metotreksaatti, vinblastiini, doksorubisiini, sisplatiini, durvalumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Raskaana olevat naispotilaat; imettävät naispotilaat; ja hedelmällisessä iässä olevat nais- tai miespotilaat, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään kahta ehkäisymenetelmää vähintään 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat ne, jotka yksinään tai yhdistelmänä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Näitä menetelmiä ovat:
• Hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö on sallittua, jos potilas saa saman hoidon koko tutkimuksen ajan ja on käyttänyt kyseistä hormonaalista ehkäisyä riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
• Oikein asetettu kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite (IUD).
• Miesten kondomi tai naisten kondomi, jota käytetään spermisidin kanssa (esim. vaahto, geeli, kalvo, voide tai peräpuikko).
• Miesten sterilointi asianmukaisesti vahvistettu siittiöiden puuttumisesta vasektomian jälkeisessä ejakulaatissa.
• Kahdenvälinen munanjohtimen ligaatio tai kahdenvälinen munanpoisto