Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Chemotherapie versus Chemotherapie plus Durvalumab (MEDI 4736) bei Patienten mit Lymphknoten-positivem Urothelkarzinom der Blase

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologische Diagnose eines Urothelkarzinoms der Blase haben und die Kriterien für das Stadium cTanyN1-3M0 der Erkrankung gemäß den Staging-Kriterien der 8. Ausgabe des AJCC30 erfüllen
• Die Patienten müssen vor Beginn der Behandlung Gewebe zur Verfügung stellen, indem sie einer transurethethralen Biopsie der Blase und des Lymphknotens zustimmen. Wenn der Patient nicht in der Lage oder nicht bereit ist, sich beim Screening einer Biopsie zu unterziehen, und Gewebe verfügbar ist, kann der Patient nach Ermessen des PI berechtigt sein.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen Beckenlymphknoten haben, die für eine Biopsie zugänglich sind, wie vom behandelnden MD und dem interventionellen Radiologen beurteilt.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Die Patienten müssen ein Körpergewicht > 30 kg haben.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %.

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

  • Hämatologisch i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl. ii. Blutplättchen ≥100.000 / μl. iii. Hämoglobin ≥9 g/dl

  • Nieren iv. Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, berechnet nach der Cockgroft-Gault-Formel als:

    1. CLCR = {[(140-Alter) × Gewicht)]/(72 x SCR) × 0,85 (bei Frauen), wobei CLCR (Kreatinin-Clearance) in ml/min gemessen wird, das Alter in Jahren und das Gewicht in Kilogramm ausgedrückt wird (kg) und SCR (Serumkreatinin) in mg/dL.

  • Hepatisches vs. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN. vi. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
  • Gerinnung vii. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen. VIII. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN einen negativen Serum- oder Urin-HCG-Test haben, es sei denn, es wurde eine vorherige Tubenligatur (>/= 1 Jahr vor dem Screening), eine totale Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhö) durchgeführt. Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Sexuell aktive Patientinnen müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Erhalt des letzten Medikaments der aktiven Behandlung eine duale Kontrazeption anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn der Studie und aller Studienverfahren.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine metastatische Erkrankung an Lymphknoten außerhalb des Beckens oder an viszeralen Stellen, wie auf der Bildgebung zu sehen ist.
• CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 Neuropathie.
• CTCAE v5.0 Hörverlust Grad ≥ 2.

• Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), definiert als:

  • Herzinsuffizienz der Klasse III ist definiert als: Patienten mit einer Herzerkrankung, die zu einer deutlichen Einschränkung der körperlichen Aktivität führt und/oder weniger als gewöhnliche Aktivität verursacht Müdigkeit. Patienten fühlen sich nur in Ruhe wohl.
  • Unfähigkeit, jegliche körperliche Aktivität ohne Beschwerden auszuführen. Symptome einer Herzinsuffizienz im Ruhezustand. Wenn irgendeine körperliche Aktivität unternommen wird, nimmt das Unbehagen zu
• Bekannte aktive Hepatitis-B-, Hepatitis-C-Infektion (HCV-DNA-positiv) oder HIV-Infektion.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Eine systemische Steroidverabreichung, die erforderlich ist, um Toxizitäten aufgrund einer Chemotherapie und/oder Immuntherapie zu behandeln, die als Teil der Studientherapie verabreicht wird, ist erlaubt.
• Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper (einschließlich Durvalumab).
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Notiz:

Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

• Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Leichte Infektionen, z.B. Parodontalinfektionen oder Harnwegsinfektionen (HWI), die mit kurzfristigen oralen Antibiotika behandelt werden können, sind erlaubt.
• Aktive Tuberkuloseinfektion, bestimmt durch klinische Anzeichen und Symptome.
• Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte von CVA, Myokardinfarkt oder instabiler Angina in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Therapie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

Ausnahmen sind das Basalzellkarzinom der Haut, das organbegrenzte Adenokarzinom der Prostata, das Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder das in situ-Zervixkarzinom. Die Patienten dürfen innerhalb von 1 Jahr nach Studieneintritt keine systemische zytotoxische Chemotherapie erhalten haben.

• Geschichte der Exposition gegenüber einer Immuntherapie für frühere Malignität.
• Intravesikuläre Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn oder diejenigen, die sich von den Nebenwirkungen solcher Mittel, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht erholt haben.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin, Durvalumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Schwangere Patientinnen; stillende Patientinnen; und weibliche oder männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, 2 Verhütungsmethoden für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Zu diesen Methoden gehören:
• Die etablierte Anwendung von oralen, eingeführten oder injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden ist erlaubt, vorausgesetzt, die Patientin bleibt während der gesamten Studie auf derselben Behandlung und hat dieses hormonelle Verhütungsmittel über einen angemessenen Zeitraum angewendet, um die Wirksamkeit sicherzustellen.
• Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP).
• Kondome für Männer oder Frauen, die mit Spermizid verwendet werden (d. h. Schaum, Gel, Film, Creme oder Zäpfchen).
• Männliche Sterilisation mit entsprechend bestätigter Abwesenheit von Spermien im Ejakulat nach Vasektomie.
• Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie