Un estudio multicéntrico de fase II de quimioterapia versus quimioterapia más durvalumab (MEDI 4736) en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga con ganglios linfáticos positivos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de carcinoma urotelial de vejiga y deben cumplir los criterios para la enfermedad en estadio cTanyN1-3M0 a través de los criterios de estadificación de la 8.ª edición del AJCC30
• Los pacientes deben proporcionar tejido aceptando la biopsia transuretral de la vejiga y el ganglio linfático antes de iniciar el tratamiento. Si el paciente no puede o no quiere someterse a una biopsia en la selección y hay tejido disponible, el paciente puede ser elegible según el criterio de PI.
• Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
• Los pacientes deben tener ganglios linfáticos pélvicos susceptibles de biopsia según lo evaluado por el médico tratante y el radiólogo intervencionista.
• Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Los pacientes deben tener un peso corporal > 30 kg.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%.

• Función adecuada del órgano como se define a continuación:

  • Hematológico i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL. ii. Plaquetas ≥100.000/mcL. iii. Hemoglobina ≥9 g/dL

  • Renal iv. Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockgroft Gault como:

    1. CLCR = {[(140-edad) × peso)]/(72 x SCR) × 0,85 (si es mujer), donde CLCR (aclaramiento de creatinina) se mide en ml/min, la edad se expresa en años, el peso en kilogramos (kg) y SCR (creatinina sérica) en mg/dL.

  • Bilirrubina total hepática versus sérica ≤1,5xLSN O bilirrubina directa ≤LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5xLSN. vi. AST y ALT ≤2.5xULN O ≤5xULN para sujetos con metástasis hepáticas.
  • Coagulación vii. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5xULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. viii. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5xULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de HCG en suero u orina negativa a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (>/= 1 año antes de la selección), histerectomía total o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio. Los pacientes sexualmente activos deben aceptar usar anticonceptivos duales durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la recepción del último fármaco en tratamiento activo.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tiene enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos fuera de la pelvis o en sitios viscerales como se ve en las imágenes.
• CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 neuropatía.
• CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 de pérdida auditiva.

• La insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) se define como:

  • La insuficiencia cardíaca de clase III se define como: pacientes con enfermedad cardíaca que resulta en una marcada limitación de la actividad física y/o una actividad menor que la ordinaria causa fatiga. Los pacientes se sienten cómodos solo en reposo.
  • Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo. Si se realiza alguna actividad física aumentan las molestias
• Hepatitis B activa conocida, infección por hepatitis C (VHC-ADN positivo) o infección por VIH.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Se permite la administración de esteroides sistémicos necesarios para controlar las toxicidades derivadas de la quimioterapia y/o la inmunoterapia administradas como parte de la terapia en prueba.
• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 (incluido durvalumab).
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: No se excluyen los pacientes con vitiligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota:

Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización. Infecciones menores, p. Se permite la infección periodontal o la infección del tracto urinario (ITU), que pueden tratarse con antibióticos orales a corto plazo.
• Infección activa de tuberculosis, determinada por signos y síntomas clínicos.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Antecedentes de ACV, infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el adenocarcinoma de próstata confinado a un órgano, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ. Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia citotóxica sistémica dentro del año anterior al ingreso al estudio.

• Antecedentes de exposición a inmunoterapia por neoplasia maligna previa.
• Terapia intravesicular dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los efectos adversos de dichos agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino, durvalumab o cualquier otro agente utilizado en el estudio.
• Pacientes mujeres embarazadas; pacientes femeninas lactantes; y pacientes femeninos o masculinos en edad fértil que no quieran o no puedan usar 2 métodos anticonceptivos durante al menos 90 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son aquellos que, solos o en combinación, dan como resultado una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Estos métodos incluyen:
• Se permite el uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que la paciente continúe con el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado usando ese anticonceptivo hormonal durante un período de tiempo adecuado para garantizar la eficacia.
• Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre correctamente colocado.
• Condón masculino o condón femenino usado con espermicida (es decir, espuma, gel, película, crema o supositorio).
• Esterilización masculina con ausencia debidamente confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
• Ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral