Um estudo multicêntrico de fase II de quimioterapia versus quimioterapia mais Durvalumabe (MEDI 4736) em pacientes com carcinoma urotelial de linfonodo positivo da bexiga

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico de carcinoma urotelial da bexiga e devem atender aos critérios para estágio cTanyN1-3M0 da doença por meio dos critérios de estadiamento da 8ª edição do AJCC30
• Os pacientes devem fornecer tecido concordando com a biópsia transuretral da bexiga e do linfonodo antes de iniciar o tratamento. Se o paciente não puder ou não quiser se submeter à biópsia na triagem e o tecido estiver disponível, o paciente pode ser elegível a critério do PI.
• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter linfonodo pélvico passível de biópsia, conforme avaliado pelo médico assistente e pelo radiologista intervencionista.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Os pacientes devem ter peso corporal > 30 kg.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%.

• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

  • Hematológico e. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mcL. ii. Plaquetas ≥100.000 / mcL. iii. Hemoglobina ≥9 g/dL

  • renal iv. Depuração de creatinina > 50 ml/min calculada pela fórmula de Cockgroft Gault como:

    1. CLCR = {[(140-idade) × peso)]/(72 x SCR) × 0,85 (se mulher), onde CLCR (depuração de creatinina) é medido em mL/min, idade é expressa em anos, peso em quilogramas (kg) e SCR (creatinina sérica) em mg/dL.

  • Hepática v. Bilirrubina total sérica ≤1,5xULN OU bilirrubina direta ≤ULN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5xULN. vi. AST e ALT ≤2,5xULN OU ≤5xULN para indivíduos com metástases hepáticas.
  • Coagulação vii. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5xULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. viii. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5xULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de HCG sérico ou urinário negativo, exceto laqueadura tubária anterior (>/= 1 ano antes da triagem), histerectomia total ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia). As pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Os pacientes sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção dupla durante a participação no estudo e por 90 dias após o recebimento do último medicamento no tratamento ativo.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar o consentimento informado antes do início do estudo e de quaisquer procedimentos do estudo.
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Tem doença metastática para linfonodos fora da pelve ou para locais viscerais, conforme observado na imagem.
• Neuropatia CTCAE v5.0 Grau ≥ 2.
• Perda auditiva grau ≥ 2 CTCAE v5.0.

• Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) definida como:

  • A insuficiência cardíaca classe III é definida como: pacientes com doença cardíaca resultando em limitação acentuada da atividade física e/ou menos do que a atividade normal causa fadiga. Os pacientes ficam confortáveis ​​apenas em repouso.
  • Incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca em repouso. Se alguma atividade física for realizada, o desconforto aumenta
• Hepatite ativa conhecida, infecção por hepatite C (HCV-DNA positivo) ou infecção por HIV.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente. A administração de esteroides sistêmicos necessária para controlar as toxicidades decorrentes da quimioterapia e/ou imunoterapia administrada como parte da terapia em estudo é permitida.
• Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (incluindo durvalumabe).
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. NOTA: Pacientes com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Observação:

Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização. Infecções menores, por ex. infecção periodontal ou infecção do trato urinário (ITU), que podem ser tratadas com antibióticos orais de curto prazo são permitidos.
• Infecção ativa de tuberculose, determinada por sinais e sintomas clínicos.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento.
• História de AVC, infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início da terapia.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, adenocarcinoma da próstata confinado a órgão, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ. Os pacientes podem não ter recebido quimioterapia citotóxica sistêmica dentro de 1 ano após a entrada no estudo.

• História de exposição à imunoterapia para malignidade anterior.
• Terapia intravesicular dentro de 4 semanas após a entrada no estudo ou aqueles que não se recuperaram dos efeitos adversos de tais agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatina, durvalumabe ou quaisquer outros agentes usados ​​no estudo.
• Pacientes grávidas; pacientes do sexo feminino amamentando; e pacientes do sexo feminino ou masculino com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar 2 métodos contraceptivos por pelo menos 90 dias após a última dose dos medicamentos do estudo. Os métodos contraceptivos altamente eficazes são aqueles que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta. Esses métodos incluem:
• O uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, inseridos ou injetados ou implantados é permitido, desde que o paciente permaneça no mesmo tratamento durante todo o estudo e esteja usando esse contraceptivo hormonal por um período de tempo adequado para garantir a eficácia.
• Dispositivo intra-uterino (DIU) contendo cobre colocado corretamente.
• Preservativo masculino ou preservativo feminino usado com espermicida (ou seja, espuma, gel, película, creme ou supositório).
• Esterilização masculina com ausência devidamente confirmada de esperma no ejaculado pós-vasectomia.
• Laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral