Многоцентровое исследование фазы II химиотерапии по сравнению с химиотерапией плюс дурвалумаб (MEDI 4736) у пациентов с уротелиальной карциномой мочевого пузыря с положительными лимфатическими узлами

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологический диагноз уротелиальной карциномы мочевого пузыря и должны соответствовать критериям стадии заболевания cTanyN1-3M0 согласно критериям стадирования 8-го издания AJCC30.
• Пациенты должны предоставить ткань, согласившись на трансуретральную биопсию мочевого пузыря и лимфатического узла до начала лечения. Если пациент не может или не желает проходить биопсию во время скрининга, а ткань доступна, пациент может иметь право на участие в исследовании по усмотрению ИП.
• Возраст пациентов должен быть ≥18 лет.
• Пациенты должны иметь тазовые лимфатические узлы, пригодные для биопсии, по оценке лечащего доктора медицины и интервенционного рентгенолога.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 12 недель.
• Пациенты должны иметь массу тела >30 кг.
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%.

• Адекватная функция органа, как определено ниже:

  • Гематологический И. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл. II. Тромбоциты ≥100 000/мкл. III. Гемоглобин ≥9 г/дл

  • Ренал IV. Клиренс креатинина > 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Когрофта-Голта:

    1. CLCR = {[(140-возраст) × вес)]/(72 x SCR) × 0,85 (для женщин), где CLCR (клиренс креатинина) измеряется в мл/мин, возраст выражен в годах, вес в килограммах. (кг) и SCR (сывороточный креатинин) в мг/дл.

  • Общий билирубин печени и сыворотки ≤1,5xВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина >1,5xВГН. ви. АСТ и АЛТ ≤2,5xВГН ИЛИ ≤5xВГН для субъектов с метастазами в печень.
  • Коагуляция VII. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5xВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. VIII. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5xВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Женщины с детородным потенциалом ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке или моче, за исключением случаев предшествующей перевязки маточных труб (>/= 1 года до скрининга), тотальной гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд аменореи). Пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования. Сексуально активные пациенты должны дать согласие на использование двойной контрацепции на время участия в исследовании и в течение 90 дней после приема последнего препарата активного лечения.
• Способность понимать и готовность подписать информированное согласие до начала исследования и любых процедур исследования.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Имеет метастазы в лимфатические узлы за пределами таза или во внутренние органы, как видно на визуализации.
• Невропатия ≥ 2 степени CTCAE v5.0.
• CTCAE v5.0 Потеря слуха ≥ 2 степени.

• Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) определяется как:

  • Сердечная недостаточность III класса определяется как: пациенты с сердечным заболеванием, приводящим к заметному ограничению физической активности и/или меньшей физической активности, вызывающей усталость. Пациенты чувствуют себя комфортно только в состоянии покоя.
  • Невозможно выполнять любую физическую активность без дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности в покое. При любых физических нагрузках дискомфорт усиливается.
• Известный активный гепатит В, инфекция гепатита С (положительная ДНК ВГС) или ВИЧ-инфекция.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Разрешено системное введение стероидов, необходимое для контроля токсичности, возникающей в результате химиотерапии и/или иммунотерапии, применяемой в рамках исследуемой терапии.
• Предварительное воздействие любого антитела против PD-1 или против PD-L1 (включая дурвалумаб).
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание:

Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

• Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации. Незначительные инфекции, например. допускаются пародонтальная инфекция или инфекция мочевыводящих путей (ИМП), которые можно лечить кратковременными пероральными антибиотиками.
• Активное заражение туберкулезом, определяемое по клиническим признакам и симптомам.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.
• История сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 6 месяцев до начала терапии.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.

Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, ограниченная органом аденокарцинома предстательной железы, плоскоклеточная карцинома кожи, подвергшаяся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ. Пациенты могли не получать системную цитотоксическую химиотерапию в течение 1 года после включения в исследование.

• История воздействия иммунотерапии по поводу предшествующего злокачественного новообразования.
• Внутрипузырная терапия в течение 4 недель после включения в исследование или те, кто не оправился от побочных эффектов таких агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу метотрексату, винбластину, доксорубицину, цисплатину, дурвалумабу или любым другим агентам, использованным в исследовании.
• Беременные пациентки; кормящие женщины; и пациенты женского или мужского пола детородного возраста, которые не желают или не могут использовать 2 метода контрацепции в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемых препаратов. К высокоэффективным методам контрацепции относятся те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании. Эти методы включают в себя:
• Установленное использование пероральных, вставных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции разрешено при условии, что пациентка остается на одном и том же лечении на протяжении всего исследования и использует этот гормональный контрацептив в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективности.
• Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС).
• Мужской или женский презерватив со спермицидом (т.е. пена, гель, пленка, крем или суппозиторий).
• Мужская стерилизация с надлежащим образом подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
• Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия