Une étude multicentrique de phase II comparant la chimiothérapie à la chimiothérapie associée au durvalumab (MEDI 4736) chez des patients atteints d'un carcinome urothélial de la vessie à atteinte ganglionnaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de carcinome urothélial de la vessie et doivent répondre aux critères de la maladie de stade cTanyN1-3M0 via les critères de stadification de la 8e édition de l'AJCC30
• Les patients doivent fournir des tissus en acceptant une biopsie transuréthrale de la vessie et des ganglions lymphatiques avant de commencer le traitement. Si le patient ne peut pas ou ne veut pas subir une biopsie lors du dépistage et que des tissus sont disponibles, le patient peut être éligible à la discrétion de l'IP.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir un ganglion lymphatique pelvien se prêtant à une biopsie, tel qu'évalué par le médecin traitant et le radiologue interventionnel.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Les patients doivent avoir un poids corporel > 30 kg.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.

• Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Hématologique i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL. ii. Plaquettes ≥100 000/mcL. iii. Hémoglobine ≥9 g/dL

  • Rénal iv. Clairance de la créatinine > 50 ml/min telle que calculée par la formule de Cockgroft Gault comme :

    1. CLCR = {[(140-âge) × poids)]/(72 x SCR) × 0,85 (si femme), où CLCR (clairance de la créatinine) est mesurée en mL/min, l'âge est exprimé en années, le poids en kilogrammes (kg) et SCR (créatinine sérique) en mg/dL.

  • Hépatique v. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN. vi. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques.
  • Coagulation vii. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. viii. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test HCG sérique ou urinaire négatif, sauf ligature des trompes préalable (>/= 1 an avant le dépistage), hystérectomie totale ou ménopause (définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée). Les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude. Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une double contraception pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la réception du dernier médicament sous traitement actif.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé avant le début de l'étude et de toute procédure d'étude.
• Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• A une maladie métastatique aux ganglions lymphatiques à l'extérieur du bassin ou aux sites viscéraux comme on le voit sur l'imagerie.
• CTCAE v5.0 Neuropathie de grade ≥ 2.
• CTCAE v5.0 Perte auditive de grade ≥ 2.

• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) définie comme :

  • L'insuffisance cardiaque de classe III est définie comme suit : les patients atteints d'une maladie cardiaque entraînant une limitation marquée de l'activité physique et/ou une activité inférieure à l'ordinaire entraînent de la fatigue. Les patients ne sont à l'aise qu'au repos.
  • Incapable d'exercer une activité physique sans inconfort. Symptômes d'insuffisance cardiaque au repos. Si une activité physique est entreprise, l'inconfort augmente
• Infection active connue de l'hépatite B, de l'hépatite C (VHC-ADN positif) ou infection par le VIH.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent. L'administration systémique de stéroïdes nécessaire pour gérer les toxicités résultant de la chimiothérapie et/ou de l'immunothérapie administrée dans le cadre de la thérapie à l'essai est autorisée.
• Exposition antérieure à tout anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (y compris durvalumab).
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les patients atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Antécédents d'allogreffe d'organe.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Note:

Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

• Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ou autre maladie intercurrente non contrôlée nécessitant une hospitalisation. Infections mineures, par ex. les infections parodontales ou les infections des voies urinaires (IVU), qui peuvent être traitées avec des antibiotiques oraux à court terme, sont autorisées.
• Infection active de la tuberculose, déterminée par les signes et symptômes cliniques.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
• Antécédents d'AVC, d'infarctus du myocarde ou d'angor instable au cours des 6 mois précédant le début du traitement.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, l'adénocarcinome confiné à un organe de la prostate, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ. Les patients peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique systémique dans l'année suivant l'entrée à l'étude.

• Antécédents d'exposition à l'immunothérapie pour une malignité antérieure.
• Traitement intra-vésiculaire dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des effets indésirables de ces agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au méthotrexate, à la vinblastine, à la doxorubicine, au cisplatine, au durvalumab ou à tout autre agent utilisé dans l'étude.
• Patientes enceintes ; les patientes qui allaitent ; et les patients féminins ou masculins en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser 2 méthodes de contraception pendant au moins 90 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces sont celles qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :
• L'utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, insérées, injectées ou implantées est autorisée à condition que la patiente continue de suivre le même traitement tout au long de l'étude et utilise ce contraceptif hormonal pendant une période de temps suffisante pour garantir son efficacité.
• Dispositif intra-utérin (DIU) contenant du cuivre correctement placé.
• Préservatif masculin ou préservatif féminin utilisé avec un spermicide (c'est-à-dire mousse, gel, film, crème ou suppositoire).
• Stérilisation masculine avec absence dûment confirmée de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie.
• Ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale