Rekombinantní humanizovaná anti-CD47/PD-1 bifunkční protilátka HX009 u pacientů s relapsem/refrakterním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se účastnit klinického výzkumu, plně rozumět a znát výzkum a podepsat informovaný souhlas (ICF), ochotný následovat a mít schopnost dokončit všechny výzkumné postupy.
2. Muž nebo žena, věk v části s eskalací dávky je 18 až 65 let; věk při zkoumání a potvrzení účinnosti je 18 až 70 let.
3. Lymfom diagnostikovaný podle klasifikačních kritérií WHO z roku 2017 a splňuje následující definici recidivy a rezistence. Subjekty zařazené do skupiny musí splňovat následující kritéria (subjekty v části s eskalací dávky jsou zahrnuty do následujících typů nádorů, ale nejsou omezeny na následující kategorie; část zkoumání účinnosti a potvrzení účinnosti bude založena na následujících typech nádorů) (1 )Pacienti s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem: musí podstoupit alespoň dva standardní režimy systémové léčby; (2)Recidivující/refrakterní periferní T-buněčný lymfom (kromě angioimunoblastického T-buněčného lymfomu): potřeba podstoupit alespoň dva standardní režimy systémové léčby; mezi nimi subjekty s lymfomem NK/T-buněk musí být v minulosti léčeny. Byli léčeni pegaspázou nebo L-asparaginázou; (3)Recidivující/refrakterní klasický Hodgkinův lymfom: potřeba podstoupit alespoň dva standardní režimy systémové léčby, z nichž jeden zahrnuje monoklonální protilátku PD-1, a postupuje v léčbě režimem PD-1 nebo PD-1 přetrvává Kompletní remise nebylo dosaženo po léčbě déle než 12 měsíců; (4)Recidivující/refrakterní lymfom z plášťových buněk: vyžaduje alespoň dva standardní režimy systémové léčby, z nichž jeden zahrnuje inhibitor BTK; (5)Recidivující/refrakterní folikulární lymfom a lymfom marginální zóny; je nutná systémová léčba alespoň dvou standardních režimů;
4. Skóre výdrže východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2 body během 14 dnů před první medikací;
5. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
6. Hlavní orgány fungují dobře a splňují následující normy:

Krevní systém (1) Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9 /L; pacienti s invazí kostní dřeně, ANC ≥1,0×10^9 /l; (2) Subjekt nedostal transfuzi krevních destiček do 1 týdne a krevní destičky

• 75×10^9/l (bez invaze kostní dřeně), krevní destičky ≥50,0×10^9/l (s invazí kostní dřeně nebo sleziny); (3) Subjekt nedostal transfuzi červených krvinek během 4 týdnů, (4) hemoglobin (HB) ≥90 g/l; s invazí kostní dřeně, HB≥80 g/l; funkce jater

  1. aspartátaminotransferáza ≤2,0xULN;
  2. alaninaminotransferáza ≤2,0xULN;
  3. Celkový bilirubin≤1,5×ULN (kromě Gilbertova syndromu); Funkce ledvin
  1. sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN; Koagulační funkce Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2krát ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN; 7. Pokud jste někdy podstoupili protinádorovou léčbu, musíte splnit následující podmínky:
  1. Interval mezi systémovou radioterapií a prvním podáním je ≥3 týdny a interval mezi lokální radioterapií nebo radioterapií kostních metastáz je ≥2 týdny;
  2. Minulá chemoterapie, imunoterapie (terapie CAR-T atd.), biologická léčba (protinádorová vakcína, cytokiny nebo růstové faktory, které kontrolují rakovinu), cílená léčba, léky konjugované s protilátkami a interval mezi prvním podáním ≥ 4 týdny nebo 5 pol. -životnost (podle toho, co je delší) (interval mezi prvním podáním chemoterapeutik mitomycinu nebo nitrosomočoviny je ≥6 týdnů);

  3. Interval mezi prvním podáním tradiční čínské medicíny a čínské patentové medicíny se zjevnou protinádorovou léčbou byl ≥1 týden; 8. Během 4 týdnů před první medikací výzkumník našel alespoň jednu měřitelnou nebo hodnotitelnou nádorovou lézi podle Luganových kritérií; měřitelné léze: nejdelší průměr lymfatické uzliny je ≥15 mm a léze v ostatních částech jsou ≥10 mm; léze, která byla dříve lokálně léčena, jako je radioterapie, se považuje za měřitelnou lézi, pokud bylo prokázáno, že onemocnění progredovalo a splňuje definici měřitelné léze; 9. Těhotenský test v séru/moči u žen během 2 týdnů před prvním podáním léku musí být negativní; subjekty ženského pohlaví nebo subjekty mužského pohlaví, jejichž manžel je v plodném věku, musí souhlasit od podpisu formuláře informovaného souhlasu do doby po posledním podání studovaného léku Používat antikoncepční opatření (jako jsou perorální antikoncepce, intrauterinní antikoncepce, kontrola sexuální touhy nebo kombinovaná bariérová antikoncepce se spermicidem) po dobu nejméně 12 měsíců a nekojte.

     Kritéria vyloučení:

  1. osoby trpící jinými zhoubnými nádory do 5 let před zařazením, kromě vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, vyléčeného bazaliomu kůže a spinocelulárního karcinomu kůže;
  2. Nežádoucí reakce předchozí léčby se nezlepšily na skóre stupně CTCAE 5,0 ≤1, s výjimkou zbytkových účinků vypadávání vlasů;
  3. Aktivní peptický vřed, neúplná střevní obstrukce, aktivní gastrointestinální krvácení a perforace;
  4. Známá anamnéza dědičných nebo získaných hemolytických nebo krvácivých poruch;
  5. Subjekty s primárním nebo sekundárním lymfomem centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickým poškozením CNS nebo kompresí míchy nebo rakovinnou meningitidou;
  6. Pleurální výpotek, abdominální výpotek nebo perikardiální výpotek s klinickými příznaky;
  7. Ti, kteří dostali krevní transfuzní terapii během 4 týdnů před léčbou nebo terapii hematopoetickými stimulačními faktory, jako je faktor stimulující kolonie, erytropoetin, trombopoetin atd.;
  8. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (během posledních 2 let), které se může opakovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulitida atd.) nebo je vysoce rizikové (např. příjem imunosupresivní léčby pro transplantaci orgánu); mohou se však zapsat předměty s následujícím:
  1. Diabetes typu I, který je stabilní po fixní dávce inzulínu
  2. Vyžaduje pouze hormonální substituční terapii pro autoimunitní hypotyreózu
  3. Kožní onemocnění, která nevyžadují léčbu, jako je ekzém, vyrážka, která tvoří < 10 % povrchu těla, lupénka bez oftalmologických příznaků (projevující se hlavně jako suché oko, blefaritida, konjunktivitida, adheze oční bulvy, keratitida a uveitida); 9. Očekává se, že během 28denního screeningového období během období studie dojde k velkým chirurgickým zákrokům (kromě diagnostických operací) 10. Subjekty, které potřebují dostávat systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní >10 mg prednisonu/den) nebo jiná imunosupresiva léky během 14 dnů před první dávkou nebo během období studie; je povoleno zahrnout následující podmínky:
  1. Subjekty užívají topické nebo inhalační glukokortikoidy;
  2. Krátkodobé (≤ 7 dní) užívání glukokortikoidů k ​​prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění; 11. V současné době trpí akutním plicním onemocněním, intersticiální plicní chorobou, intersticiální pneumonií, plicní fibrózou, radiační pneumonií, která vyžaduje hormonální terapii atd.; 12.Nekontrolovaná systémová onemocnění po léčbě, např. kardiovaskulární onemocnění (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců atd.), diabetes, hypertenze atd.; 13. Arteriální nebo žilní trombóza nebo embolické příhody se objevily během 3 měsíců před prvním podáním, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie; 14. Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience nebo trpící jinou získanou nebo vrozenou imunodeficiencí, anamnéza transplantace orgánů nebo transplantace alogenních kmenových buněk; 15. Subjekt s anamnézou tuberkulózy (bez kompletní antituberkulózní léčby) nebo aktivní tuberkulózy v době screeningu; 16. Subjekty s aktivní chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C. S výjimkou nosičů viru hepatitidy B, stabilní hepatitidy B po medikamentózní léčbě (titr DNA ne vyšší než 500 IU/ml nebo počet kopií <1000 kopií/ml) a vyléčené subjekty s hepatitidou C (HCV RNA test negativní); 17.Ti, kteří měli závažnou infekci během 4 týdnů před prvním podáním nebo mají aktivní infekci během 2 týdnů před prvním podáním léku a vyžadují perorální nebo intravenózní antibiotickou léčbu; 18. Lidé, o kterých je známo, že měli závažné alergické reakce na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky nebo na jakoukoli složku testovaného léčiva (CTCAE 5.0 stupeň >3); 19.Účastnil se klinických studií jiných léčiv během 4 týdnů před prvním podáním; 20. Závislost na alkoholu nebo užívání drog nebo užívání drog v minulosti v posledním roce; 21.Mít jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence nebo špatná kompliance; 22.Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; 23.Ti, kteří dostali novou korunovou vakcínu do jednoho měsíce před prvním podáním; 24. Výzkumník se domnívá, že subjekty, které nejsou vhodné pro účast v této studii z jiných důvodů.