Anticuerpo bifuncional anti-CD47/PD-1 humanizado recombinante HX009 en pacientes con linfoma recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

1. Voluntario para participar en investigación clínica, comprender y conocer completamente la investigación y firmar el consentimiento informado (ICF), estar dispuesto a seguir y tener la capacidad de completar todos los procedimientos de investigación.
2. Hombre o mujer, la edad en la parte de escalada de dosis es de 18 a 65 años; la edad de exploración y confirmación de la eficacia es de 18 a 70 años.
3. Linfoma diagnosticado según los criterios de clasificación de la OMS de 2017 y cumple con la siguiente definición de recurrencia y refractario. Los sujetos inscritos en el grupo deben cumplir con los siguientes criterios (los sujetos en la parte de aumento de dosis están incluidos en los siguientes tipos de tumores, pero no se limitan a las siguientes categorías; la parte de exploración y confirmación de eficacia se basará en los siguientes tipos de tumores) (1 ) Pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída/refractario: deben haber recibido al menos dos regímenes estándar de tratamiento sistémico; (2) Linfoma de células T periférico en recaída/refractario (excepto el linfoma de células T angioinmunoblástico): necesidad de haber recibido al menos dos regímenes estándar de tratamiento sistémico; entre ellos, los sujetos con linfoma de células NK/T deben ser tratados en el pasado Han sido tratados con pegaspasa o L-asparaginasa; (3) Linfoma de Hodgkin clásico en recaída/refractario: necesidad de haber recibido al menos dos regímenes estándar de tratamiento sistémico, uno de los cuales incluye anticuerpo monoclonal PD-1, y progresa en el tratamiento con régimen PD-1 o PD-1 persiste Remisión completa no se ha logrado después de un tratamiento de más de 12 meses; (4) Linfoma de células del manto en recaída/refractario: requiere al menos dos regímenes estándar de tratamiento sistémico, uno de los cuales incluye un inhibidor de BTK; (5) linfoma folicular y linfoma de la zona marginal en recaída/refractario; se requiere tratamiento sistémico de al menos dos regímenes estándar;
4. La puntuación de resistencia del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 puntos dentro de los 14 días anteriores al primer medicamento;
5. Esperanza de vida ≥3 meses
6. Los órganos principales funcionan bien y cumplen los siguientes estándares:

Sistema sanguíneo (1) El valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10^9 /L; pacientes con invasión de la médula ósea, ANC ≥1.0×10^9 /L; (2) El sujeto no ha recibido una transfusión de plaquetas en 1 semana y las plaquetas

• 75×10^9/L (sin invasión de médula ósea), plaquetas ≥50,0×10^9/L (con invasión de médula ósea o bazo); (3) el sujeto no ha recibido una transfusión de glóbulos rojos dentro de las 4 semanas, (4) hemoglobina (HB) ≥90 g/L; con invasión de médula ósea, HB≥80 g/L; Función del hígado

  1. aspartato aminotransferasa ≤2,0 × ULN;
  2. Alanina aminotransferasa ≤2,0 × LSN;
  3. Bilirrubina total≤1,5×ULN (excepto el síndrome de Gilbert); Función del riñón
  1. Creatinina sérica≤1,5×LSN; Función de coagulación Razón normalizada internacional (INR) ≤ 2 veces ULN, o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces ULN; 7. Si alguna vez ha recibido terapia antitumoral, debe cumplir con las siguientes condiciones:
  1. El intervalo entre la radioterapia sistémica y la primera administración es ≥3 semanas, y el intervalo entre la radioterapia local o la radioterapia por metástasis óseas es ≥2 semanas;
  2. Quimioterapia previa, inmunoterapia (terapia CAR-T, etc.), terapia biológica (vacuna antitumoral, citocinas o factores de crecimiento que controlan el cáncer), terapia dirigida, fármacos conjugados con anticuerpos y el intervalo entre la primera administración ≥ 4 semanas o 5 y media -vida (lo que sea más largo) (el intervalo entre la primera administración de quimioterapia con mitomicina o nitrosourea es ≥6 semanas);

  3. El intervalo entre la primera administración de la medicina tradicional china y la medicina china patentada con tratamiento antitumoral obvio fue ≥1 semana; 8. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera medicación, el investigador encontró al menos una lesión tumoral medible o evaluable según los criterios de Lugano; lesiones medibles: el diámetro más largo del ganglio linfático es ≥15 mm y las lesiones en otras partes son ≥10 mm; una lesión que ha recibido previamente tratamiento local como la radioterapia se considera una lesión medible si se ha demostrado que la enfermedad ha progresado y cumple la definición de lesión medible; 9. La prueba de embarazo en suero/orina de las mujeres dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del medicamento debe ser negativa; sujetos femeninos o sujetos masculinos cuyo cónyuge está en edad fértil deben estar de acuerdo desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta después de la última administración del fármaco del estudio Usar medidas anticonceptivas (como anticonceptivos orales, anticonceptivos intrauterinos, control del deseo sexual o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) durante al menos 12 meses y no amamante.

     Criterio de exclusión:

  1. Aquellos que padecen otros tumores malignos dentro de los 5 años antes de la inscripción, excepto el carcinoma de cuello uterino curado in situ, el carcinoma de células basales de la piel curado y el carcinoma de células escamosas de la piel;
  2. Las reacciones adversas de los tratamientos anteriores no lograron recuperarse a una puntuación de grado ≤1 de CTCAE 5.0, excepto por los efectos de pérdida de cabello residual;
  3. Úlcera péptica activa, obstrucción intestinal incompleta, sangrado gastrointestinal activo y perforación;
  4. Antecedentes conocidos de trastornos hemorrágicos o hemolíticos hereditarios o adquiridos;
  5. Sujetos con linfoma del sistema nervioso central (SNC) primario o secundario, lesión sintomática del SNC, compresión de la médula espinal o meningitis cancerosa;
  6. Derrame pleural, derrame abdominal o derrame pericárdico con síntomas clínicos;
  7. Aquellos que hayan recibido terapia de transfusión de sangre dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento o terapia con factor estimulante hematopoyético, como factor estimulante de colonias, eritropoyetina, trombopoyetina, etc.;
  8. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (en los últimos 2 años) que puede reaparecer (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulitis, etc.) o de alto riesgo (p. ej., recibir un tratamiento inmunosupresor para un trasplante de órgano); sin embargo, los sujetos con lo siguiente pueden inscribirse:
  1. Diabetes tipo I que es estable después de una dosis fija de insulina
  2. Solo requiere terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo autoinmune
  3. Enfermedad de la piel que no requiere tratamiento como eccema, exantema que ocupa <10% de la superficie corporal, psoriasis sin síntomas oftalmológicos (que se manifiesta principalmente como ojo seco, blefaritis, conjuntivitis, adherencias al globo ocular, queratitis y uveítis); 9.Se espera que haya cirugías mayores durante el período de selección de 28 días durante el período de estudio (excepto cirugías de diagnóstico) 10.Sujetos que necesitan recibir corticosteroides sistémicos (dosis equivalente a >10 mg de prednisona/día) u otros inmunosupresores medicamentos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis o durante el período de estudio; se permite incluir las siguientes condiciones:
  1. Los sujetos usan glucocorticoides tópicos o inhalados;
  2. Uso a corto plazo (≤7 días) de glucocorticoides para prevenir o tratar enfermedades alérgicas no autoinmunes; 11. Sufre actualmente de enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, neumonía por radiación que requiere terapia hormonal, etc.; 12. Enfermedades sistémicas no controladas después del tratamiento, como enfermedades cardiovasculares (angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, etc.), diabetes, hipertensión, etc.; 13. Trombosis arterial o venosa o eventos embólicos ocurridos dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; 14. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana positivos o padecer otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, antecedentes de trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre; 15.Sujeto con antecedentes de tuberculosis (sin tratamiento antituberculoso completo), o tuberculosis activa en el momento de la selección; 16. Sujetos con hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa. Excepto los portadores del virus de la hepatitis B, hepatitis B estable después del tratamiento farmacológico (título de ADN no superior a 500 UI/mL o número de copias <1000 copias/mL) y sujetos con hepatitis C curados (prueba de ARN del VHC negativa); 17. Aquellos que hayan tenido una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, o tengan una infección activa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del medicamento y requieran tratamiento antibiótico oral o intravenoso; 18.Personas que se sabe que han tenido reacciones alérgicas graves a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales, o a cualquier componente del fármaco de prueba (CTCAE 5.0 grado >3); 19. Participó en otros ensayos clínicos de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración; 20. Dependiente del alcohol o tiene antecedentes de abuso de drogas o abuso de drogas en el último año; 21. Tener un historial claro de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia o falta de cumplimiento; 22. Mujeres que están embarazadas o amamantando; 23. Quienes hayan recibido la nueva vacuna corona dentro del mes anterior a la primera administración; 24. El investigador cree que los sujetos que no son aptos para participar en este ensayo se deben a otras razones.