重组人源化抗 CD47/PD-1 双功能抗体 HX009 治疗复发/难治性淋巴瘤患者

纳入标准：

1. 自愿参加临床研究，充分了解和了解研究并签署知情同意书（ICF），愿意遵循并有能力完成所有研究程序。
2. 男性或女性，剂量递增部分年龄为18至65岁；疗效探索和确认年龄为18至70岁。
3. 根据2017年WHO分类标准确诊并符合以下复发难治性定义的淋巴瘤。 入组受试者必须符合以下标准（剂量递增部分受试者包括以下肿瘤类型，但不限于以下类别；疗效探索和确认部分将根据以下肿瘤类型）（1 )复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者：需要接受过至少两种标准方案的全身治疗； (2)复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤除外）：需接受过至少2种标准方案的全身治疗；其中，患有NK/T细胞淋巴瘤的受试者过去需要接受过培加斯帕酶或L-天冬酰胺酶治疗； (3)复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤：需接受过至少两种标准方案的全身治疗，其中一种包括PD-1单克隆抗体，且PD-1方案治疗进展或PD-1持续完全缓解治疗超过 12 个月后仍未达到； (4)复发/难治性套细胞淋巴瘤：需要至少两种标准全身治疗方案，其中一种包括BTK抑制剂； (5)复发/难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤；至少需要两种标准方案的全身治疗；
4. 首次用药前14天内东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分0-2分；
5. 预期寿命≥3个月
6. 主要器官功能良好，符合以下标准：

血液系统（1）中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9 /L；骨髓侵犯患者，ANC≥1.0×10^9 /L； (2)受试者1周内未接受过血小板输注，血小板

• 75×10^9/L（无骨髓侵犯），血小板≥50.0×10^9/L（有骨髓或脾脏侵犯）； (3)受试者4周内未接受过红细胞输注， (4)血红蛋白(HB)≥90g/L；伴有骨髓侵犯，HB≥80 g/L；肝功能

  1. 谷草转氨酶≤2.0×ULN；
  2. 谷丙转氨酶≤2.0×ULN；
  3. 总胆红素≤1.5×ULN （吉尔伯特综合征除外）；肾功能
  1. 血清肌酐≤1.5×ULN； 凝血功能国际标准化比值（INR）≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN； 7、如曾接受过抗肿瘤治疗，需满足以下条件：
  1. 全身放疗与首次给药间隔≥3周，局部放疗或骨转移放疗间隔≥2周；
  2. 既往化疗、免疫治疗（CAR-T疗法等）、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子或控制癌症的生长因子）、靶向治疗、抗体偶联药物，且首次给药间隔≥4周或5半-寿命（以较长者为准）（首次给予丝裂霉素或亚硝基脲化疗药物的间隔≥6周）；

  3. 抗肿瘤作用明显的中药、中成药首次给药间隔≥1周； 8.在第一次用药前4周内，研究者发现至少一处按照卢加诺标准可测量或可评价的肿瘤病灶；可测病灶：淋巴结最长径≥15mm，其他部位病灶≥10mm；既往接受过放疗等局部治疗的病灶，如果证明病情已经进展，符合可测量病灶的定义，则视为可测量病灶； 9.女性受试者在首次给药前2周内的血清/尿妊娠试验必须为阴性；女性受试者或配偶育龄男性受试者需同意自签署知情同意书至末次服用研究药物后使用避孕措施（如口服避孕药、宫内避孕药、性欲控制或屏障避孕联合使用杀精子剂）至少 12 个月，并且不要母乳喂养。

     排除标准：

  1. 入组前5年内患有其他恶性肿瘤者，已治愈的宫颈原位癌、已治愈的皮肤基底细胞癌、已治愈的皮肤鳞状细胞癌除外；
  2. 既往治疗不良反应未能恢复至CTCAE 5.0等级评分≤1，残留脱发影响除外；
  3. 活动性消化性溃疡、不完全性肠梗阻、活动性消化道出血和穿孔；
  4. 已知的遗传性或获得性溶血或出血性疾病史；
  5. 患有原发性或继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤，或有症状的中枢神经系统损伤，或脊髓压迫，或癌性脑膜炎的受试者；
  6. 有临床症状的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；
  7. 治疗前4周内接受过输血治疗或造血刺激因子治疗，如集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素等；
  8. 可能复发（例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球炎等）或处于高风险的自身免疫性疾病（在过去 2 年内）的活动性或病史（例如，接受器官移植的免疫抑制治疗）；但是，具有以下情况的科目允许注册：
  1. 固定剂量胰岛素后稳定的 I 型糖尿病
  2. 仅需要激素替代疗法治疗自身免疫性甲状腺功能减退症
  3. 无需治疗的皮肤病，如湿疹、皮疹占体表面积<10%，无眼科症状的牛皮癣（主要表现为干眼症、睑缘炎、结膜炎、眼球粘连、角膜炎、葡萄膜炎）； 9.预计在研究期间的28天筛选期内将进行大手术（诊断性手术除外） 10.需要接受全身性皮质类固醇激素（剂量等同于>10 mg泼尼松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者首次给药前 14 天内或研究期间的药物；允许包含以下条件：
  1. 受试者使用局部或吸入性糖皮质激素；
  2. 短期（≤7天）使用糖皮质激素预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病； 11.目前患有急性肺病、间质性肺病、间质性肺炎、肺纤维化、需要激素治疗的放射性肺炎等； 12.治疗后未控制的全身性疾病，如心血管疾病（6个月内不稳定型心绞痛或心肌梗塞等）、糖尿病、高血压等； 13.首次给药前3个月内发生动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞； 14.人体免疫缺陷病毒抗体阳性或患有其他获得性或先天性免疫缺陷病，有器官移植或异基因干细胞移植史； 15.筛选时有结核病史（未接受完全抗结核治疗），或活动性结核； 16.活动性慢性乙型肝炎或活动性丙型肝炎受试者。除乙型肝炎病毒携带者外，药物治疗后乙型肝炎稳定（DNA滴度不高于500 IU/mL或拷贝数<1000拷贝/mL）和治愈的丙型肝炎受试者（HCV RNA 检测阴性）； 17.首次给药前4周内有严重感染，或首次给药前2周内有活动性感染需要口服或静脉抗生素治疗者； 18.已知对大分子蛋白制剂/单克隆抗体或任何受试药物成分有严重过敏反应者（CTCAE 5.0等级>3）； 19.首次给药前4周内参加过其他药物临床试验； 20.酒精依赖者或在过去一年内有吸毒或吸毒史； 21.有明确的神经或精神障碍病史，如癫痫、痴呆或依从性差； 22.怀孕或哺乳的妇女； 23.首次接种前一个月内接种过新冠疫苗者； 24.研究者认为因其他原因不适合参加本试验的受试者。