Temozolomid pro injekci v kombinaci s epirubicinem v léčbě první linie leiomyosarkomu

Sarkom je vzácný solidní nádor, který představuje asi zhoubné nádory u dospělých. Asi 80 % sarkomu pochází z měkkých tkání a zbývajících 20 % pochází z kostí. Jedním slovem, sarkom měkkých tkání se skládá z více než 50 různých histologických podtypů. Leiomyosarkom je jedním z nejčastějších sarkomů měkkých tkání a jeho incidence se odhaduje na 10 % až 20 % u všech nově diagnostikovaných sarkomů měkkých tkání. Leiomyosarkom tvoří velkou část sarkomu měkkých tkání a břišní pánve, druhý po liposarkomu, a je hlavním sarkomem způsobeným velkými cévami. Kromě toho děložní leiomyosarkom pochází hlavně z buněk hladkého svalstva v myometriu, které mohou existovat samostatně nebo koexistovat s leiomyomem, a je nejčastějším sarkomem dělohy.

U leiomyosarkomu se mohou objevit lokální a vzdálené metastázy. Obecně řečeno, pacienti s leiomyosarkomem, jejichž průměr nádoru je menší než 5 cm, mají lepší prognózu. Více než 40 % dermálních nádorů je náchylných k recidivě, ale vzácně metastazují. Naopak 1/3 podkožních nádorů může se špatnou prognózou metastázovat a často metastázovat do jater a plic, což vyžaduje pravidelné kontroly v nemocnicích. Leiomyosarkom z kůže má dobrou prognózu a lze jej vyléčit. Leiomyosarkom pocházející z měkkých tkání, kostí a krevních cév trupu má špatnou prognózu a obecně jej nelze zcela vyléčit.

Chirurgická resekce je hlavní léčbou leiomyosarkomu a nádorová tkáň by měla být pokud možno úplně odstraněna. Osoby postižené lymfatickými uzlinami, které jsou v rozsahu resekce, by měly být odstraněny společně, ale disekce lymfatických uzlin se nedoporučuje. Po operaci by měla být provedena aktivní chemoterapie a aktivní prevence, aby se zabránilo recidivě. Doba léčby je 6 ~ 12 měsíců. Jako pomocná léčba po operaci je radioterapie neinvazivní léčbou. Předoperační radioterapie může zlepšit míru resekce a míru zachování orgánů, zatímco pooperační radioterapie může snížit míru lokální recidivy a zlepšit míru přežití.

Život nejvíce ohrožujícím aspektem leiomyosarkomu je jeho tendence k přenosu krví, takže potřebuje systémovou kontrolu. Pro pacienty, které nelze zcela odstranit po chirurgické resekci nebo kteří způsobí těžké tělesné postižení nebo dokonce život ohrožující. Léčba resekabilních a metastatických onemocnění je však stále neuspokojivá, protože leiomyosarkom je středně citlivý na chemoterapii. Pouze tři léky – epirubicin, ifosfamid a dakarbazin (DTIC) mají účinnou aktivitu u pacientů se sarkomem měkkých tkání a míra odpovědi je ve druhé fázi studie asi 20 %3-4. Ve srovnání s jedním lékem nezlepšila kombinovaná chemoterapie celkovou míru přežití o 4–6. Medián přežití byl stále asi 12 měsíců. Je zřejmé, že je nutné najít nové léky s aktivitou sarkomu měkkých tkání, aby se zlepšila léčba těchto pacientů s nádorem.

Temozolomid je alkylační činidlo a protinádorové léčivo, které může procházet hematolikvorovou bariérou a je klinicky používáno v první linii léčby mozkových nádorů. Cytotoxicita způsobená metylací DNA a opravou chybného párování 6-7. Klinická studie fáze II o účinnosti a toxicitě temozolomidu u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým sarkomem měkkých tkání. Výsledky Dávkovací režim temozolomidu použitý ve studii byl dobře tolerován a měl mírnou aktivitu proti neresekovatelnému nebo metastatickému leiomyosarkomu dělohy i neděložního. U 25 pacientů byla celková objektivní míra remise 8 %. Při střední době sledování 13,2 měsíce byla střední doba přežití bez progrese a střední doba celkového přežití 2,0 měsíce (95% interval spolehlivosti [95% CI], 1,7-2,3) a 13,2 měsíce (95% CI, 4,7-31,1), respektive. Všechny pacientky trpěly děložním leiomyosarkomem nebo neděložním leiomyosarkomem. V analýze podskupin těchto pacientů byla objektivní míra remise 18 % (2 z 11 pacientů), zatímco onemocnění se stabilizovalo u 3 z 11 pacientů (27 %). Pro tuto podskupinu byla střední doba sledování 24,4 měsíce, střední doba přežití bez progrese a střední doba celkového přežití byla 3,9 měsíce (95% CI, 1,9-21,9). a 30,8 měsíce (spodní hranice 95% CI, 7,8).

Standardní systémovou léčbou sarkomu měkkých tkání je jedna dávka epirubicinu, po níž následuje leiomyosarkom. Epirubicin jako samostatný lék má hlášenou míru odpovědi 10 % až 25 % (Krikelis a Judson analyzováni retrospektivně v roce 2010), ačkoli se zdá, že leiomyosarkom je horší než jiné subtypy sarkomu, jako je synoviální sarkom a liposarkom. Retrospektivní klinické údaje od 2185 pacientů se sarkomem léčených epirubicinem prokázaly, že míra odpovědi na leiomyosarkom byla nízká (11 %).

Proto byla tato studie navržena tak, aby zhodnotila účinnost a bezpečnost injekčního temozolomidu kombinovaného s epirubicinem v léčbě první linie pokročilého leiomyosarkomu a aby sledovala a vyhodnotila účinnost a bezpečnost injekčního temozolomidu kombinovaného s epirubicinem v léčbě první linie pokročilého leiomyosarkomu.