Temozolomid zur Injektion in Kombination mit Epirubicin in der Erstbehandlung von Leiomyosarkomen

Sarkome sind seltene solide Tumoren und stellen etwa die bösartigen Tumoren bei Erwachsenen dar. Etwa 80 % der Sarkome entstanden aus Weichgewebe und die restlichen 20 % aus Knochen. Kurz gesagt besteht das Weichteilsarkom aus mehr als 50 verschiedenen histologischen Subtypen. Das Leiomyosarkom ist eines der häufigsten Weichteilsarkome und seine Inzidenz wird auf 10 bis 20 % aller neu diagnostizierten Weichteilsarkome geschätzt. Das Leiomyosarkom macht einen großen Anteil des Weichteil- und Bauch-Becken-Sarkoms aus und ist nach dem Liposarkom das zweitgrößte Sarkom, das durch große Gefäße verursacht wird. Darüber hinaus entsteht das Uterus-Leiomyosarkom hauptsächlich aus glatten Muskelzellen im Myometrium, das allein oder gleichzeitig mit dem Leiomyom existieren kann und das häufigste Uterus-Sarkom ist.

Beim Leiomyosarkom können lokale und entfernte Metastasen auftreten. Im Allgemeinen haben Patienten mit Leiomyosarkomen, deren Tumordurchmesser weniger als 5 cm beträgt, eine bessere Prognose. Mehr als 40 % der Hauttumoren neigen zu Rezidiven, metastasieren jedoch selten. Im Gegensatz dazu kann ein Drittel der subkutanen Tumoren metastasieren, was eine schlechte Prognose hat und häufig in Leber und Lunge metastasiert, was regelmäßige Nachuntersuchungen in Krankenhäusern erfordert. Ein Leiomyosarkom aus der Haut hat eine gute Prognose und kann geheilt werden. Leiomyosarkome, die von Weichteilen, Knochen und Blutgefäßen des Rumpfes ausgehen, haben eine schlechte Prognose und können im Allgemeinen nicht vollständig geheilt werden.

Die chirurgische Resektion ist die Hauptbehandlung des Leiomyosarkoms, wobei das Tumorgewebe möglichst vollständig entfernt werden sollte. Die betroffenen Lymphknoten, die im Rahmen der Resektion liegen, sollten gemeinsam entfernt werden, eine Lymphknotendissektion wird jedoch nicht empfohlen. Nach der Operation sollten eine aktive Chemotherapie und eine aktive Prävention durchgeführt werden, um ein Wiederauftreten zu verhindern. Die Behandlungsdauer beträgt 6 ~ 12 Monate. Als unterstützende Behandlung nach einer Operation ist die Strahlentherapie eine nicht-invasive Behandlung. Eine präoperative Strahlentherapie kann die Resektionsrate und die Organerhaltungsrate verbessern, während eine postoperative Strahlentherapie die Lokalrezidivrate senken und die Überlebensrate verbessern kann.

Der lebensbedrohlichste Aspekt des Leiomyosarkoms ist seine Tendenz zur Übertragung durch Blut und erfordert daher eine systemische Kontrolle. Für Patienten, die nach einer chirurgischen Resektion nicht vollständig entfernt werden können oder bei denen eine schwere körperliche Behinderung oder sogar Lebensgefahr besteht. Die Behandlung resektabler und metastasierter Erkrankungen ist jedoch immer noch unbefriedigend, da das Leiomyosarkom mäßig empfindlich auf Chemotherapie reagiert. Nur drei Medikamente – Epirubicin, Ifosfamid und Dacarbazin (DTIC) – haben eine wirksame Wirkung bei Patienten mit Weichteilsarkomen, und die Ansprechrate liegt in der zweiten Phase der Studie bei etwa 20 %3-4. Im Vergleich zu einem Einzelmedikament verbesserte die kombinierte Chemotherapie die Gesamtüberlebensrate nicht um 4–6. Die mittlere Überlebensrate betrug immer noch etwa 12 Monate. Offensichtlich ist es notwendig, neue Medikamente mit Weichteilsarkomaktivität zu finden, um die Behandlung dieser Tumorpatienten zu verbessern.

Temozolomid ist ein Alkylierungsmittel und ein Antitumormittel, das die Blut-Liquor-Schranke passieren kann und klinisch zur Erstbehandlung von Hirntumoren eingesetzt wird. Zytotoxizität durch DNA-Methylierung und Fehlpaarungsreparatur 6-7. Eine klinische Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Toxizität von Temozolomid bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Weichteilsarkom. Ergebnisse Das in der Studie verwendete Dosierungsschema von Temozolomid wurde gut vertragen und hatte eine mäßige Wirkung gegen inoperable oder metastasierte Leiomyosarkome der Gebärmutter und außerhalb der Gebärmutter. Bei 25 Patienten betrug die objektive Gesamtremissionsrate 8 %. Bei der mittleren Nachbeobachtungszeit von 13,2 Monaten betrugen die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit und die mittlere Gesamtüberlebenszeit 2,0 Monate (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI]: 1,7–2,3). und 13,2 Monate (95 %-KI: 4,7–31,1), bzw. Alle Patienten litten an einem uterinen Leiomyosarkom oder einem nicht-uterinen Leiomyosarkom. In der Untergruppenanalyse dieser Patienten betrug die objektive Remissionsrate 18 % (2 von 11 Patienten), während sich die Krankheit bei 3 von 11 Patienten (27 %) stabilisierte. Für diese Untergruppe betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 24,4 Monate, die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit und die mittlere Gesamtüberlebenszeit 3,9 Monate (95 %-KI: 1,9–21,9). bzw. 30,8 Monate (Untergrenze 95 %-KI: 7,8).

Eine Einzeldosis Epirubicin ist die standardmäßige systemische Behandlung von Weichteilsarkomen, gefolgt von Leiomyosarkomen. Epirubicin hat als Einzelmedikament eine berichtete Ansprechrate von 10 bis 25 % (Krikelis und Judson analysierten 2010 retrospektiv), obwohl das Leiomyosarkom anderen Sarkom-Subtypen wie dem Synovialsarkom und dem Liposarkom unterlegen zu sein scheint. Retrospektive klinische Daten von 2185 Patienten mit Sarkomen, die mit Epirubicin behandelt wurden, zeigten, dass die Ansprechrate bei Leiomyosarkomen niedrig war (11 %).

Ziel dieser Studie war es daher, die Wirksamkeit und Sicherheit von Temozolomid zur Injektion in Kombination mit Epirubicin in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Leiomyosarkoms zu bewerten und die Wirksamkeit und Sicherheit von Temozolomid zur Injektion in Kombination mit Epirubicin in der Erstlinienbehandlung zu beobachten und zu bewerten eines fortgeschrittenen Leiomyosarkoms.