Темозоломид для инъекций в сочетании с эпирубицином в терапии первой линии лейомиосаркомы

Саркома является редкой солидной опухолью, составляющей около злокачественных новообразований у взрослых. Около 80% сарком возникают из мягких тканей, а остальные 20% — из костей. Одним словом, саркома мягких тканей состоит из более чем 50 различных гистологических подтипов. Лейомиосаркома является одной из наиболее распространенных сарком мягких тканей, и ее частота оценивается между 10% и 20% всех впервые диагностированных сарком мягких тканей. Лейомиосаркома составляет большую часть саркомы мягких тканей и брюшно-тазовой области, уступая только липосаркоме, и является основной саркомой, вызываемой крупными сосудами. Кроме того, лейомиосаркома матки в основном происходит из гладкомышечных клеток миометрия, которые могут существовать отдельно или сосуществовать с лейомиомой и являются наиболее распространенной саркомой матки.

При лейомиосаркоме могут возникать местные и отдаленные метастазы. Вообще говоря, пациенты с лейомиосаркомой, у которых диаметр опухоли менее 5 см, имеют лучший прогноз. Более 40% кожных опухолей склонны к рецидивам, но редко метастазируют. Напротив, 1/3 подкожных опухолей могут метастазировать с неблагоприятным прогнозом и часто метастазировать в печень и легкие, что требует регулярных диспансерных посещений стационаров. Лейомиосаркома кожи имеет хороший прогноз и может быть излечена. Лейомиосаркома, исходящая из мягких тканей, костей и сосудов туловища, имеет неблагоприятный прогноз и, как правило, не поддается полному излечению.

Хирургическая резекция является основным методом лечения лейомиосаркомы, и опухолевая ткань должна быть удалена полностью, насколько это возможно. Лимфоузлы, вовлеченные в объем резекции, должны быть удалены вместе, но диссекция лимфатических узлов не рекомендуется. После операции следует проводить активную химиотерапию и активную профилактику, чтобы предотвратить рецидив. Период лечения составляет 6 ~ 12 месяцев. В качестве вспомогательного лечения после операции лучевая терапия является неинвазивным лечением. Предоперационная лучевая терапия может улучшить частоту резекций и степень сохранения органов, в то время как послеоперационная лучевая терапия может снизить частоту местных рецидивов и улучшить выживаемость.

Наиболее опасным для жизни аспектом лейомиосаркомы является ее склонность к передаче через кровь, поэтому она нуждается в системном контроле. Для пациентов, которые не могут быть полностью удалены после хирургической резекции или которые вызовут серьезную физическую инвалидность или даже угрозу для жизни. Однако лечение операбельных и метастатических заболеваний остается неудовлетворительным, поскольку лейомиосаркома умеренно чувствительна к химиотерапии. Только три препарата — эпирубицин, ифосфамид и дакарбазин (DTIC) обладают эффективной активностью у пациентов с саркомой мягких тканей, а частота ответа составляет около 20%3-4 во второй фазе исследования. По сравнению с монотерапией комбинированная химиотерапия не улучшала общую выживаемость в 4-6 раз. Медиана выживаемости по-прежнему составляла около 12 месяцев. Очевидно, что необходимо найти новые препараты с саркомной активностью мягких тканей для улучшения лечения этих опухолевых больных.

Темозоломид является алкилирующим агентом и противоопухолевым препаратом, который может проникать через гематоэнцефалический барьер и клинически используется для лечения опухолей головного мозга первой линии. Цитотоксичность, вызванная метилированием ДНК и репарацией несоответствия 6-7. Клиническое исследование фазы II эффективности и токсичности темозоломида у пациентов с нерезектабельной или метастатической саркомой мягких тканей. Результаты. Используемый в исследовании режим дозирования темозоломида хорошо переносился и обладал умеренной активностью в отношении нерезектабельной или метастатической лейомиосаркомы матки и внематочного пространства. У 25 пациентов общая объективная частота ремиссии составила 8%. При медиане наблюдения 13,2 месяца медиана времени выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости составляли 2,0 месяца (95% доверительный интервал [95% ДИ], 1,7–2,3). и 13,2 месяца (95% ДИ, 4,7-31,1), соответственно. Все пациентки страдали лейомиосаркомой матки или внематочной лейомиосаркомой. При подгрупповом анализе этих пациентов показатель объективной ремиссии составил 18% (2 из 11 пациентов), а стабилизация заболевания наблюдалась у 3 из 11 пациентов (27%). Для этой подгруппы медиана времени наблюдения составила 24,4 месяца, медиана времени без прогрессирования заболевания и медиана общей выживаемости — 3,9 месяца (95% ДИ, 1,9–21,9). и 30,8 месяцев (нижний предел 95% ДИ, 7,8) соответственно.

Однократная доза эпирубицина является стандартным системным лечением саркомы мягких тканей с последующей лейомиосаркомой. Эпирубицин, как отдельное лекарственное средство, имеет зарегистрированную частоту ответа от 10% до 25% (Крикелис и Джадсон проанализировали ретроспективно в 2010 г.), хотя лейомиосаркома, по-видимому, уступает другим подтипам саркомы, таким как синовиальная саркома и липосаркома. Ретроспективные клинические данные 2185 пациентов с саркомой, получавших эпирубицин, показали, что частота ответа лейомиосаркомы была низкой (11%).

Таким образом, это исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности темозоломида для инъекций в сочетании с эпирубицином в терапии первой линии распространенной лейомиосаркомы, а также для наблюдения и оценки эффективности и безопасности темозоломида для инъекций в сочетании с эпирубицином в терапии первой линии. распространенной лейомиосаркомы.