Temozolomid do wstrzykiwań w skojarzeniu z epirubicyną w leczeniu pierwszego rzutu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego

Mięsak jest rzadkim guzem litym, stanowiącym około nowotworów złośliwych u dorosłych. Około 80% mięsaków pochodziło z tkanek miękkich, a pozostałe 20% z kości. Jednym słowem, mięsak tkanek miękkich składa się z ponad 50 różnych podtypów histologicznych. Leiomyosarcoma jest jednym z najczęstszych mięsaków tkanek miękkich, a jego częstość występowania szacuje się na 10–20% we wszystkich nowo rozpoznanych mięsakach tkanek miękkich. Mięsak gładkokomórkowy stanowi dużą część mięsaków tkanek miękkich i jamy brzusznej, ustępując jedynie tłuszczakomięsakowi, i jest głównym mięsakiem powodowanym przez duże naczynia. Ponadto mięsak gładkokomórkowy macicy wywodzi się głównie z komórek mięśni gładkich mięśniówki macicy, które mogą występować samodzielnie lub współistnieć z mięśniakiem gładkokomórkowym i jest najczęstszym mięsakiem macicy.

W przypadku mięśniakomięsaka gładkokomórkowego mogą wystąpić przerzuty miejscowe i odległe. Ogólnie rzecz biorąc, lepsze rokowanie mają pacjenci z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym, u którego średnica guza jest mniejsza niż 5 cm. Ponad 40% guzów skóry ma skłonność do nawrotów, ale rzadko daje przerzuty. Wręcz przeciwnie, 1/3 guzów podskórnych może dawać przerzuty, ze złym rokowaniem, często do wątroby i płuc, co wymaga regularnych wizyt kontrolnych w szpitalach. Leiomyosarcoma ze skóry ma dobre rokowanie i może być wyleczony. Mięsak gładkokomórkowy wywodzący się z tkanek miękkich, kości i naczyń krwionośnych tułowia ma złe rokowanie i na ogół nie daje się całkowicie wyleczyć.

Resekcja chirurgiczna jest głównym sposobem leczenia mięśniakomięsaka gładkokomórkowego, a tkanka guza powinna zostać całkowicie usunięta tak daleko, jak to możliwe. Węzły chłonne objęte resekcją powinny być usuwane razem, ale nie zaleca się usuwania węzłów chłonnych. Po operacji należy podjąć aktywną chemioterapię i aktywną profilaktykę, aby zapobiec nawrotom. Okres leczenia wynosi 6 ~ 12 miesięcy. Jako leczenie wspomagające po operacji radioterapia jest leczeniem nieinwazyjnym. Radioterapia przedoperacyjna może poprawić częstość resekcji i zachowanie narządów, podczas gdy radioterapia pooperacyjna może zmniejszyć częstość nawrotów miejscowych i poprawić przeżywalność.

Najbardziej zagrażającym życiu aspektem mięśniakomięsaka gładkokomórkowego jest jego skłonność do przenoszenia drogą krwi, dlatego wymaga on systemowej kontroli. Dla pacjentów, których nie można całkowicie usunąć po resekcji chirurgicznej lub którzy spowodują poważną niepełnosprawność fizyczną lub nawet zagrożenie życia. Jednak leczenie chorób resekcyjnych i przerzutowych jest nadal niezadowalające, ponieważ mięśniakomięsak gładkokomórkowy jest umiarkowanie wrażliwy na chemioterapię. Tylko trzy leki – epirubicyna, ifosfamid i dakarbazyna (DTIC) wykazują skuteczną aktywność u pacjentów z mięsakami tkanek miękkich, a odsetek odpowiedzi wynosi około 20%3-4 w badaniu drugiej fazy. W porównaniu z pojedynczym lekiem chemioterapia skojarzona nie poprawiła ogólnego wskaźnika przeżycia o 4-6. Mediana wskaźnika przeżycia nadal wynosiła około 12 miesięcy. Oczywiście konieczne jest znalezienie nowych leków o działaniu na mięsaki tkanek miękkich, aby poprawić leczenie tych pacjentów z nowotworami.

Temozolomid jest lekiem alkilującym i przeciwnowotworowym, który może przenikać przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i jest klinicznie stosowany w leczeniu pierwszego rzutu guzów mózgu. Cytotoksyczność spowodowana metylacją DNA i naprawą niedopasowań 6-7. Badanie kliniczne II fazy dotyczące skuteczności i toksyczności temozolomidu u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym mięsakiem tkanek miękkich. Wyniki Zastosowany w badaniu schemat dawkowania temozolomidu był dobrze tolerowany i wykazywał umiarkowaną aktywność wobec nieoperacyjnego lub przerzutowego mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy i innych niż macica. U 25 pacjentów ogólny obiektywny wskaźnik remisji wyniósł 8%. W okresie obserwacji, którego mediana wyniosła 13,2 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosły 2,0 miesiące (95% przedział ufności [95% CI], 1,7-2,3) i 13,2 miesiąca (95% CI, 4,7-31,1), odpowiednio. Wszyscy pacjenci cierpieli na mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy lub mięśniakomięsaka gładkokomórkowego pozamacicznego. W analizie podzbiorów tych pacjentów obiektywny odsetek remisji wyniósł 18% (2 z 11 pacjentów), a stabilizacja choroby u 3 z 11 pacjentów (27%). W tej podgrupie mediana czasu obserwacji wyniosła 24,4 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 3,9 miesiąca (95% CI, 1,9-21,9) i odpowiednio 30,8 miesiąca (dolna granica 95% CI, 7,8).

Pojedyncza dawka epirubicyny jest standardowym leczeniem ogólnoustrojowym mięsaka tkanek miękkich, a następnie mięśniakomięsaka gładkokomórkowego. Epirubicyna, jako pojedynczy lek, ma zgłaszany odsetek odpowiedzi od 10% do 25% (Krikelis i Judson analizowali retrospektywnie w 2010 r.), chociaż mięsak gładkokomórkowy wydaje się być gorszy od innych podtypów mięsaków, takich jak mięsak maziówkowy i tłuszczakomięsak. Retrospektywne dane kliniczne dotyczące 2185 pacjentów z mięsakiem leczonych epirubicyną wykazały, że odsetek odpowiedzi w przypadku mięśniakomięsaka gładkokomórkowego był niski (11%).

Dlatego też niniejsze badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa temozolomidu do wstrzykiwań w skojarzeniu z epirubicyną w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego mięśniakomięsaka gładkokomórkowego oraz obserwację i ocenę skuteczności i bezpieczeństwa temozolomidu do wstrzykiwań w połączeniu z epirubicyną w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego mięsaka gładkokomórkowego.