Metakognitivní terapie a neurofyzioterapie jako léčba funkčních pohybových poruch (ReMAP-FMD)

Návrh studie Navrhovaná pilotní studie klinické proveditelnosti obsahuje dvě intervenční skupiny. Pacienti s funkčními poruchami pohybu (FMD) budou randomizováni do dvou skupin. Pacienti intervenční skupiny I dostanou 10týdenní neurofyzioterapii (NPT) a pacienti intervenční skupiny II kombinaci NPT a metakognitivní terapie (MCT).

Frekvence a rozsah návštěv ve studii Při screeningové návštěvě před účastí v klinické studii bude u všech pacientů posouzena způsobilost na základě kritérií pro zařazení a vyloučení a budou jim poskytnuty informace pro získání informovaného souhlasu. Pokud je to vhodné, jsou pacienti randomizováni do dvou různých skupin. Při základním vyšetření se získávají sociálně demografické informace (věk, pohlaví, vzdělání, rodinný stav atd.) a anamnéza (věk na počátku, trvání onemocnění, potenciální spouštěče, komorbidity, předchozí terapie atd.). Na začátku, bezprostředně po ukončení intervence a při následných návštěvách po třech, šesti a 12 měsících budou vyšetřovatelé používat standardizovaný videoprotokol, který zajišťuje konzistentní vyšetření poruchy hybnosti podle standardizovaného videonaváděného instruktážního protokolu. Umožňuje zaslepené, objektivní video hodnocení symptomů pacientů při všech pěti studijních návštěvách výzkumných pracovníků, kteří zůstanou zaslepeni vůči stavu léčby pacienta. Oba mají rozsáhlé zkušenosti s návrhem, prováděním a analýzou hodnocení videa s poruchami pohybu. Hodnotí závažnost symptomů pomocí klinických hodnotících škál a dotazníků pro pacienty s funkčními poruchami hybnosti. Základní návštěva bude trvat dvě hodiny a pointervenční i následné návštěvy potrvají jednu hodinu.

Lékařský problém a význam Pacienti s FMD vykazují různé abnormální pohyby, jako je funkční třes, dystonie, myoklonus nebo poruchy chůze a často také další symptomy a příznaky naznačující postižení nervového systému. FMD jsou neslučitelné se symptomy a známkami dobře definovaných neurologických poruch a nejsou spojeny se strukturálními abnormalitami nervového systému. Důležité je, že poruchy slintavky a kulhavky lze spolehlivě klinicky diagnostikovat na základě charakteristických příznaků, včetně nesouladu příznaků týkajících se anatomie a fyziologie, variabilní fenomenologie, závislosti na pozornosti, tj. zvýšená roztěkanost, strhávání a další specifické příznaky, například Hooverův příznak. FMD tedy není diagnózou vyloučení. Přestože slintavka a kulhavka byla označována jako „psychogenní“ nebo „porucha konverzního pohybu“, což naznačuje psychopatologii jako nezbytnou podmínku, vysoké procento pacientů ve skutečnosti nemá psychiatrické komorbidity.

Úroveň distresu, invalidity a chronifikace symptomů u pacientů s FMD je srovnatelná nebo dokonce vyšší než u pacientů s definovanými neurologickými poruchami. FMD jsou velmi časté a spolu s dalšími poruchami ve spektru funkčních neurologických poruch (FND) tvoří až jednu třetinu nových doporučení zaznamenaných na neurologických klinikách. Jejich prevalence v soukromých neurologických ordinacích je asi 16 % a téměř stejně vysoká jako u pacientů s bolestmi hlavy (19 %) nebo epilepsií (14 %). FMD tvoří až 20 % pacientů navštěvovaných na klinikách pohybových poruch. Vzorec péče o tyto pacienty je však značně nekonzistentní a většina pacientů se cítí nespokojena s léčbou, kterou dostávají.

Jedním z důvodů tohoto neuspokojivého scénáře, který také těžce ovlivňuje německý zdravotnický systém, je to, že neexistují žádné obecně uznávané terapeutické pokyny pro pacienty s FND. Často jsou pacienti posíláni od jednoho specialisty k druhému, aniž by se o tyto pacienty dlouhodobě staral neurolog ani psychiatr, a to kvůli nedostatku ověřených léčebných strategií. Pacienti obvykle hledají radu od různých specialistů a často dostávají zbytečné, nákladné diagnostické postupy, které mohou být spojeny s komplikacemi. To vede k dalším doporučením, zbytečnému využívání cenných zdrojů zdravotnického systému a sekundární iatrogenní morbiditě. Skotská studie neurologických příznaků ukázala, že pacienti trpící FND vytvářejí ve Skotsku přímé náklady na zdravotní péči ve výši přibližně 11,3 milionu liber ročně. Studie z USA odhadla přímé náklady na zdravotní péči pacientů s FND v USA na zhruba 256 miliard dolarů. Ve srovnání s jinými neurologickými poruchami vyžadují pacienti s FND nejen výrazně více návštěv primární, speciální a neodkladné péče, ale také administrativu na klinikách a ambulancích.

Proto jsou naléhavě potřebné léčebné strategie splňující potřeby pacientů s FMD. Nalezení účinné léčby je však komplikováno skutečností, že klinické příznaky slintavky a kulhavky jsou značně heterogenní. Je zajímavé, že nedávné neurofyziologické studie naznačují společný základní mechanismus onemocnění u pacientů s FMD. Například v paradigmatu časové diskriminace měli pacienti s FMD sníženou míru driftu, což ukazuje na všeobecný deficit ve zpracování informací. Kromě toho pacienti s FMD vykazovali významné snížení fyziologického útlumu samostatně generovaných percepčních podnětů odrážejících změněný smysl pro jednání, pravděpodobně jako důsledek aberantní alokace pozornosti, což může také vysvětlit, proč nejsou dobrovolné pohyby jako takové prožívány. Koncepčně to vyžaduje terapeutické přístupy, ve kterých se trénuje opětovné zaměření pozornosti. V tomto ohledu jsou MCT a NPT slibnými možnostmi léčby. MCT, jako forma kognitivně behaviorální terapie, se zaměřuje na pacienty, kteří věří v jejich vlastní mysl a poznání (metakognice). Vysvětluje, jak dysfunkční vzorce myšlení a sebeuvědomění mohou vést k FMD a udržovat je, a trénuje pacienty, aby vědomě (znovu) soustředili svou pozornost pryč od nepříjemných nebo rušivých duševních procesů. Byl úspěšně zaveden v pilotní studii provedené na studijním místě výzkumných pracovníků (Univerzitní klinika Schleswig-Holstein = UKSH) pro léčbu pacientů se syndromem Gilles de la Tourette. NPT je založeno na fyzickém pohybovém přeškolování tím, že se prokáže, že normální pohyb je (alespoň částečně) možný, aby se usnadnila důvěra pacientů ve vlastní pohybovou kapacitu.

Důležité je, že pacienti s FMD mají potenciál k úplnému uzdravení, pokud je aplikována dostatečná léčba. Proto se očekává, že terapeutické přístupy klinické studie, pokud budou úspěšné, budou mít okamžitý a silný dopad na péči o pacienty s FMD včetně zlepšení kvality života a snížení zátěže systému zdravotní péče. Poslední jmenovaný je zvláště důležitý v současné pandemii koronavirového onemocnění 19 (COVID-19), protože je známo, že výskyt slintavky a kulhavky roste se sociálními krizemi. To je, alespoň částečně, vysvětleno skutečností, že je známo, že strach a nejistota zvyšují výskyt neuropsychiatrických poruch včetně FMD.

Zdůvodnění konstrukčních aspektů Výsledky navrhované pilotní studie proveditelnosti poskytnou důležité informace o NPT a kombinované velikosti účinku NPT/MCT pro výpočty výkonu a velikosti vzorku následně plánované multicentrické potvrzující studie. Kromě toho bude v navrhované studii proveditelnosti zkoumáno, jak pacienti akceptují intervence. Podle zpětné vazby pacientů bude možná úprava intervencí pro následnou potvrzující studii.

Navrhovaná velikost vzorku / výpočty výkonu Velikost vzorku byla vypočítána s cílem zajistit, aby účinek intervencí mohl být odhadnut s dostatečnou přesností. Pro tento účel je účinek založen na individuální změně motorického skóre mezi výchozím stavem a po dvanácti měsících. Na základě údajů z jediné studie s publikovanými individuálními skóre pacientů (PMDRS) před a po kognitivně behaviorální terapii lze očekávat pokles skóre po intervenci s průměrem (delta) -26,87 a SD (delta) 18,58. Z toho lze odhadnout, že velikost vzorku 19 pacientů je dostatečná k tomu, aby bylo zajištěno, že 95% interval spolehlivosti této střední delty nebude širší než +/- 50 % SD výchozích skóre, což znamená, že změna v pre- až postintervenční skóre lze odhadnout s přesností +/- 0,5 SD s pravděpodobností 95 %. Vzhledem k tomu, že účinky je třeba odhadnout v obou léčebných skupinách a vzájemně je porovnat, musí být pro analýzu k dispozici 19 pacientů v každé skupině. Výpočet velikosti vzorku byl proveden pomocí nQuery.

Compliance / míra ztráty při následném sledování Výzkumníci identifikovali šest studií využívajících fyzioterapii a sedm studií používajících psychoterapii, které uváděly míru vyloučení během hodnocení způsobilosti a míru předčasného ukončení z následných návštěv. Vzhledem k těmto informacím vyšetřovatelé vypočítali průměrnou míru ztráty při sledování přibližně 19 % a míru vyloučení během posuzování způsobilosti 33 %. Výzkumníci proto plánují zařadit 61 pacientů a randomizovat 46 pacientů do dvou skupin. Podle míry předčasných odchodů nám zbude 19 pacientů na skupinu k analýze

Statistická analýza Všechny analýzy budou provedeny pro účely popisu. U primárních a sekundárních cílových bodů budou odhadnuty rozdíly mezi intervenčními skupinami s doprovodnými intervaly spolehlivosti pro každou dobu sledování. U všech zbývajících proměnných budou odhadnuty parametry umístění a variace v závislosti na měřítku jejich měření. Analýzy primárních a sekundárních cílových bodů budou provedeny jak v populacích se záměrem léčby, tak v populacích podle protokolu.

V této studii proveditelnosti nebudou dopočítány žádné chybějící hodnoty a nejsou plánovány žádné průběžné analýzy.

Výsledky této studie proveditelnosti budou použity pro výpočty velikosti účinku pro následnou multicentrickou potvrzující studii. Všechny statistické analýzy byly a budou prováděny na Institutu lékařské biometrie a statistiky Univerzity v Lübecku.

Zajištění kvality, bezpečnost, monitorování a kontrola dat Opatření zajištění kvality a bezpečnosti bude provádět vysoce kvalifikovaný pracovník klinického výzkumu v Centru klinických zkoušek Lübeck (ZKS). Budou zahrnovat klinické monitorování na místě založené na riziku podle směrnice ICH-GCP (E6) a písemných standardních operačních postupů (SOP) sítě ZKS, aby byla zajištěna práva pacientů, bezpečnost pacientů a spolehlivost výsledků studií. Podle těchto standardních operačních postupů budou monitorovací činnosti definovány v monitorovacím manuálu před zahájením zkoušky.

Za účelem zahájení studie navštíví obě zkušební místa spolupracovník klinického výzkumu ZKS Lübeck. Během probíhající studie budou místa znovu navštívena nejméně dvakrát, aby se zkontrolovaly informované souhlasy a definovaná klíčová data všech pacientů. Vzhledem k nízkému riziku těchto dvou intervencí budou soubory pacientů náhodně prověřovány na výskyt nežádoucích a závažných nežádoucích účinků. V rámci ověřování zdrojových dat (SVD) během studie budou u definovaného počtu pacientů během dvou návštěv na místě zkontrolovány formuláře kazuistik, vlastní dotazníky pacientů a klinické hodnocení. Na konci klinického hodnocení budou obě místa uzavřena závěrečnou návštěvou.