Terapia Metacognitiva e Neurofisioterapia come Trattamento dei Disturbi del Movimento Funzionale (ReMAP-FMD)

Trial Design Lo studio pilota di fattibilità clinica proposto contiene due gruppi di intervento. I pazienti con disturbi del movimento funzionale (FMD) saranno randomizzati nei due gruppi. I pazienti del gruppo di intervento I riceveranno 10 settimane di neurofisioterapia (NPT) e i pazienti del gruppo di intervento II una combinazione di NPT e terapia metacognitiva (MCT).

Frequenza e ambito delle visite di prova Durante una visita di screening prima della partecipazione alla sperimentazione clinica, tutti i pazienti saranno valutati per l'idoneità applicando i criteri di inclusione ed esclusione e verranno fornite informazioni per ottenere il consenso informato. Se idonei, i pazienti vengono randomizzati nei due diversi gruppi. All'esame di base, si ottengono informazioni socio-demografiche (età, sesso, istruzione, stato familiare, ecc.) e anamnesi (età all'esordio, durata della malattia, potenziali fattori scatenanti, comorbidità, terapie precedenti, ecc.). Al basale, immediatamente dopo il completamento dell'intervento e alle visite di follow-up di tre, sei e 12 mesi, gli investigatori utilizzeranno un protocollo video standardizzato che assicuri un esame coerente del disturbo del movimento secondo un protocollo di istruzione video-guidato standardizzato. Consente una valutazione video in cieco e obiettiva dei sintomi dei pazienti in tutte e cinque le visite di studio da parte degli investigatori che rimarranno ciechi rispetto allo stato di trattamento del paziente. Entrambi hanno una vasta esperienza nella progettazione, conduzione e analisi di video rating sui disturbi del movimento. Valuteranno la gravità dei sintomi applicando scale di valutazione clinica e questionari per i pazienti con disturbi del movimento funzionale. La visita di base durerà due ore e le visite post-intervento e di follow-up dureranno ciascuna un'ora.

Problema medico e rilevanza I pazienti con afta epizootica presentano diversi movimenti anomali come tremore funzionale, distonia, mioclono o disturbi dell'andatura e spesso anche altri sintomi e segni che suggeriscono il coinvolgimento del sistema nervoso. L'afta epizootica è incompatibile con sintomi e segni di disturbi neurologici ben definiti e non è associata ad anomalie strutturali del sistema nervoso. È importante sottolineare che i disturbi dell'afta epizootica possono essere diagnosticati clinicamente in modo affidabile sulla base di segni caratteristici tra cui l'incongruenza dei sintomi riguardanti l'anatomia e la fisiologia, la fenomenologia variabile, la dipendenza dall'attenzione, cioè l'aumento della distraibilità, il trascinamento e altri segni specifici, ad esempio il segno di Hoover. Pertanto, l'afta epizootica non è una diagnosi di esclusione. Sebbene l'afta epizootica sia stata definita "psicogena" o "disturbo del movimento di conversione" suggerendo la psicopatologia come prerequisito, un'alta percentuale di pazienti in realtà non presenta comorbilità psichiatriche.

Il livello di angoscia, disabilità e cronicizzazione dei sintomi nei pazienti con afta epizootica è paragonabile o addirittura superiore a quello dei pazienti con disturbi neurologici definiti. L'afta epizootica è molto comune e insieme ad altri disturbi nello spettro dei disturbi neurologici funzionali (FND), rappresenta fino a un terzo dei nuovi rinvii osservati nelle cliniche neurologiche. La loro prevalenza negli studi neurologici privati ​​è di circa il 16% e quasi pari a quella dei pazienti con mal di testa (19%) o epilessia (14%). L'afta epizootica rappresenta fino al 20% dei pazienti visitati nelle cliniche per i disturbi del movimento. Tuttavia, il modello di cura di questi pazienti è altamente incoerente e la maggior parte dei pazienti si sente insoddisfatta del trattamento ricevuto.

Uno dei motivi di questo scenario insoddisfacente, che sta colpendo gravemente anche il sistema sanitario tedesco, è che non esistono linee guida terapeutiche generalmente accettate per i pazienti con FND. Spesso, i pazienti vengono indirizzati da uno specialista all'altro senza che né il neurologo né lo psichiatra si occupino della cura a lungo termine di questi pazienti a causa della mancanza di strategie terapeutiche convalidate. I pazienti in genere chiedono consiglio a diversi specialisti e spesso ricevono procedure diagnostiche non necessarie e costose che potrebbero essere associate a complicanze. Ciò porta a ulteriori rinvii, uso non necessario di preziose risorse del sistema sanitario e morbilità iatrogena secondaria. Lo Scottish Neurological Symptom Study ha dimostrato che i pazienti affetti da FND creano costi sanitari diretti di circa 11,3 milioni di sterline all'anno in Scozia. Uno studio condotto negli Stati Uniti ha stimato il costo sanitario diretto dei pazienti affetti da FND negli Stati Uniti in circa 256 miliardi di dollari. Rispetto ad altri disturbi neurologici, i pazienti con FND richiedono non solo un numero significativamente maggiore di visite di cure primarie, specialistiche e di emergenza, ma anche di ambulatori ospedalieri e ambulatoriali.

Pertanto, sono urgentemente necessarie strategie terapeutiche che soddisfino le esigenze dei pazienti affetti da afta epizootica. Tuttavia, trovare un trattamento efficace è complicato dal fatto che i sintomi clinici dell'afta epizootica sono altamente eterogenei. È interessante notare che recenti studi neurofisiologici suggeriscono un meccanismo comune alla base della malattia tra i pazienti con afta epizootica. Ad esempio, in un paradigma di discriminazione temporale, i pazienti con afta epizootica avevano tassi di deriva ridotti che indicavano un deficit generalizzato nell'elaborazione delle informazioni. Inoltre, i pazienti con afta epizootica hanno mostrato una significativa riduzione dell'attenuazione fisiologica degli stimoli percettivi autogenerati che riflettono un alterato senso di agentività, probabilmente come conseguenza dell'allocazione aberrante dei ricorsi attenzionali, che può anche spiegare perché i movimenti volontari non sono vissuti come tali. Concettualmente, ciò richiede approcci terapeutici, in cui viene allenata la ri-focalizzazione dell'attenzione. A questo proposito, MCT e NPT sono opzioni terapeutiche promettenti. MCT, come forma di terapia cognitivo comportamentale, si concentra sulle credenze dei pazienti sulla propria mente e cognizione (metacognizione). Spiega come modelli disfunzionali di pensiero e autoconsapevolezza possono portare e mantenere l'afta epizootica e addestra i pazienti a (ri) focalizzare consapevolmente la loro attenzione lontano da processi mentali spiacevoli o disturbanti. È stato stabilito con successo in uno studio pilota condotto presso il sito di studio dei ricercatori (University Clinic Schleswig-Holstein = UKSH) per il trattamento di pazienti con sindrome di Gilles de la Tourette. NPT si basa sulla riqualificazione del movimento fisico dimostrando che il movimento normale è (almeno in parte) possibile, per facilitare la fiducia dei pazienti nella propria capacità di movimento.

È importante sottolineare che i pazienti con afta epizootica hanno il potenziale per un recupero completo se viene applicato un trattamento sufficiente. Pertanto, gli approcci terapeutici della sperimentazione clinica, in caso di successo, dovrebbero avere un impatto immediato e forte sulla cura dei pazienti con afta epizootica, compreso un miglioramento della qualità della vita e una riduzione degli oneri del sistema sanitario. Quest'ultimo è particolarmente rilevante nell'attuale pandemia di coronavirus 19 (COVID-19), dato che è noto che l'incidenza dell'afta epizootica aumenta con le crisi sociali. Ciò è, almeno in parte, spiegato dal fatto che è noto che la paura e l'incertezza aumentano l'incidenza dei disturbi neuropsichiatrici, inclusa l'afta epizootica.

Giustificazione degli aspetti progettuali I risultati dello studio pilota di fattibilità proposto forniranno informazioni importanti sull'NPT e sulla dimensione combinata dell'effetto NPT/MCT per i calcoli della potenza e della dimensione del campione di uno studio di conferma multicentrico successivamente pianificato. Inoltre, nello studio di fattibilità proposto verrà esaminata l'accettazione degli interventi da parte dei pazienti. In base al feedback dei pazienti, sarà possibile adattare gli interventi per un successivo studio di conferma.

Dimensione del campione proposta / Calcolo della potenza La dimensione del campione è stata calcolata con l'obiettivo di garantire che l'effetto degli interventi possa essere stimato con sufficiente precisione. A tale scopo, l'effetto si basa sulla variazione individuale dei punteggi motori tra il basale e dopo dodici mesi. Sulla base dei dati dell'unico studio con punteggi individuali dei pazienti pubblicati (PMDRS) prima e dopo la terapia cognitivo comportamentale, ci si può aspettare una diminuzione dei punteggi dopo l'intervento con una media (delta) di -26,87 e SD (delta) di 18,58. Da ciò, si può stimare che una dimensione del campione di 19 pazienti sia sufficiente per garantire che l'intervallo di confidenza al 95% di questo delta medio non sia più ampio di +/- 50% della SD dei punteggi basali, il che significa che un cambiamento in i punteggi pre-post-intervento possono essere stimati con una precisione di +/- 0,5 SD con una probabilità del 95%. Dato che gli effetti devono essere stimati in entrambi i gruppi di trattamento e confrontati tra loro, 19 pazienti devono essere disponibili per l'analisi in ciascun gruppo. Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando nQuery.

Conformità / Tasso di perdita al follow-up I ricercatori hanno identificato sei studi che utilizzavano la fisioterapia e sette studi che applicavano la psicoterapia che riportavano tassi di esclusione durante la valutazione per l'idoneità e tassi di abbandono dalle visite di follow-up. A causa di queste informazioni, i ricercatori hanno calcolato un tasso medio di perdita al follow-up di circa il 19% e tassi di esclusione durante la valutazione per l'ammissibilità del 33%. Pertanto, i ricercatori prevedono di arruolare 61 pazienti e randomizzare 46 pazienti nei due gruppi. Secondo i tassi di abbandono, questo ci lascerà con 19 pazienti per gruppo da analizzare

Analisi statistica Tutte le analisi saranno eseguite a fini descrittivi. Per gli endpoint primari e secondari, le differenze tra i gruppi di intervento saranno stimate con relativi intervalli di confidenza per ogni tempo di follow-up. Per tutte le restanti variabili, i parametri di posizione e variazione saranno stimati in base alla loro scala di misurazione. Le analisi degli endpoint primari e secondari saranno eseguite sia nelle popolazioni intent-to-treat che per protocollo.

In questo studio di fattibilità non verranno imputati valori mancanti e non sono previste analisi intermedie.

I risultati di questo studio di fattibilità saranno utilizzati per i calcoli della dimensione dell'effetto per un successivo studio di conferma multicentrico. Tutte le analisi statistiche sono state e saranno effettuate presso l'Istituto di biometria medica e statistica dell'Università di Lubecca.

Garanzia di qualità, sicurezza, monitoraggio e revisione dei dati Le misure di garanzia della qualità e sicurezza saranno eseguite da un associato di ricerca clinica altamente qualificato presso il Center for Clinical Trials Lübeck (ZKS). Includeranno il monitoraggio clinico in loco basato sul rischio secondo le linee guida ICH-GCP (E6) e le procedure operative standard scritte (SOP) della rete ZKS per garantire i diritti dei pazienti, la sicurezza dei pazienti e l'affidabilità dei risultati della sperimentazione. Secondo tali SOP, le attività di monitoraggio saranno definite in un manuale di monitoraggio prima dell'inizio della sperimentazione.

Per avviare lo studio, i due siti di sperimentazione saranno visitati da un associato di ricerca clinica della ZKS Lübeck. Durante la sperimentazione in corso, i siti saranno nuovamente visitati almeno due volte per verificare i consensi informati e i dati chiave definiti di tutti i pazienti. A causa del basso rischio dei due interventi, i file dei pazienti verranno sottoposti a screening casuale per eventi avversi avversi e gravi. Nell'ambito della verifica dei dati di origine (SVD) durante lo studio, i moduli di segnalazione dei casi, gli autoquestionari dei pazienti e le valutazioni cliniche saranno controllati all'interno di un numero definito di pazienti durante le due visite in loco. Al termine della sperimentazione clinica, i due siti saranno chiusi da una visita di chiusura.