Metakognitiv terapi og neurofysioterapi som behandling af funktionelle bevægelsesforstyrrelser (ReMAP-FMD)

Forsøgsdesign Den foreslåede kliniske feasibility-pilotundersøgelse indeholder to interventionsgrupper. Patienter med funktionelle bevægelsesforstyrrelser (FMD) vil blive randomiseret i de to grupper. Patienter i interventionsgruppe I vil modtage 10 ugers neuro-fysioterapi (NPT) og patienter i interventionsgruppe II en kombination af NPT og metakognitiv terapi (MCT).

Hyppighed og omfang af forsøgsbesøg Ved et screeningsbesøg før deltagelse i det kliniske forsøg vil alle patienter blive vurderet for egnethed ved at anvende inklusions- og eksklusionskriterierne og vil blive forsynet med information for at opnå informeret samtykke. Hvis det er kvalificeret, randomiseres patienterne til de to forskellige grupper. Ved baseline undersøgelse indhentes socialdemografisk information (alder, køn, uddannelse, familiestatus osv.) og sygehistorie (alder ved debut, sygdomsvarighed, potentielle triggere, komorbiditeter, tidligere behandlinger osv.). Ved baseline, umiddelbart efter afslutning af interventionen og ved tre, seks og 12 måneders opfølgningsbesøg vil efterforskerne bruge en standardiseret videoprotokol, der sikrer konsekvent undersøgelse af bevægelsesforstyrrelsen i henhold til en standardiseret video-guidet instruktionsprotokol. Det tillader en blindet, objektiv videovurdering af patienters symptomer ved alle fem undersøgelsesbesøg af efterforskerne, som vil forblive blinde for patientens behandlingsstatus. Begge har stor erfaring med design, ledning og analyse af bevægelsesforstyrrelser videovurderinger. De vil vurdere sværhedsgraden af ​​symptomer ved at anvende kliniske vurderingsskalaer og spørgeskemaer til patienter med funktionelle bevægelsesforstyrrelser. Baselinebesøget vil tage to timer, og det post-interventionelle besøg samt opfølgende besøg vil hver vare en time.

Medicinsk problem og relevans Patienter med MKS har forskellige unormale bevægelser såsom funktionel tremor, dystoni, myoklonus eller gangforstyrrelser og ofte også andre symptomer og tegn, der tyder på involvering af nervesystemet. MKS er uforenelige med symptomer og tegn på veldefinerede neurologiske lidelser og er ikke forbundet med strukturelle abnormiteter i nervesystemet. Det er vigtigt, at MKS-lidelser pålideligt kan diagnosticeres klinisk på basis af karakteristiske tegn, herunder uoverensstemmelser mellem symptomer med hensyn til anatomi og fysiologi, variabel fænomenologi, opmærksomhedsafhængighed, dvs. MKS er således ikke en udelukkelsesdiagnose. Selvom MKS blev omtalt som "psykogen" eller "konverteringsbevægelsesforstyrrelse", hvilket tyder på psykopatologi som en forudsætning, har en høj procentdel af patienterne faktisk ikke psykiatriske følgesygdomme.

Niveauet af nød, handicap og kroniske symptomer hos patienter med MKS er sammenligneligt med eller endda højere end hos patienter med definerede neurologiske lidelser. MKS er meget almindelige og tegner sig sammen med andre lidelser i spektret af funktionelle neurologiske lidelser (FND) for op til en tredjedel af de nye henvisninger, der ses på neurologiske klinikker. Deres prævalens i private neurologiske praksisser er omkring 16 % og næsten lige så høj som patienter med hovedpine (19 %) eller epilepsi (14 %). MKS tegner sig for op til 20 % af patienter, der ses på klinikker for bevægelsesforstyrrelser. Imidlertid er plejemønsteret for disse patienter meget inkonsekvent, og de fleste patienter føler sig utilfredse med den behandling, de modtager.

En årsag til dette utilfredsstillende scenarie, som også påvirker det tyske sundhedssystem alvorligt, er, at der ikke er nogen generelt accepterede terapeutiske retningslinjer for FND-patienter. Ofte henvises patienter fra den ene specialist til den anden, og hverken neurolog eller psykiater påtager sig den langvarige pleje for disse patienter på grund af mangel på validerede behandlingsstrategier. Patienter søger typisk råd fra forskellige specialister og modtager ofte unødvendige, omkostningsintensive diagnostiske procedurer, der kan være forbundet med komplikationer. Dette fører til yderligere henvisninger, unødvendig brug af værdifulde sundhedssystemressourcer og sekundær iatrogen morbiditet. Den skotske neurologiske symptomundersøgelse viste, at patienter, der lider af FND, skaber direkte sundhedsudgifter på omkring 11,3 millioner pund om året i Skotland. En undersøgelse fra USA estimerede de direkte sundhedsomkostninger for FND-patienter i USA til omkring 256 milliarder dollars. I sammenligning med andre neurologiske lidelser efterspørger FND-patienter ikke kun markant flere besøg i primær-, special- og akutsygeplejen, men også administrationer på klinikken og ambulatoriet.

Derfor er der et presserende behov for behandlingsstrategier, der opfylder MKS-patienters behov. Men at finde effektiv behandling kompliceres af det faktum, at de kliniske symptomer på MKS er meget heterogene. Interessant nok tyder nyere neurofysiologiske undersøgelser på fælles underliggende sygdomsmekanisme på tværs af MKS-patienter. For eksempel, i et tidsmæssigt diskriminationsparadigme, havde FMD-patienter reducerede driftrater, hvilket pegede mod et generaliseret underskud i informationsbehandling. Derudover viste FMD-patienter en signifikant reduktion af fysiologisk svækkelse af selvgenererede perceptuelle stimuli, hvilket afspejler en ændret følelse af handlefrihed, sandsynligvis som en konsekvens af afvigende tildeling af opmærksomhedsmuligheder, hvilket også kan forklare, hvorfor frivillige bevægelser ikke opleves som sådan. Konceptuelt kalder dette på terapeutiske tilgange, hvor opmærksomhedsrefokusering trænes. I denne henseende er MCT og NPT lovende behandlingsmuligheder. MCT, som en form for kognitiv adfærdsterapi, fokuserer på patienternes tro på deres eget sind og kognition (metakognition). Den forklarer, hvordan dysfunktionelle tankemønstre og selvbevidsthed kan føre til og vedligeholde mund- og klovsyge og træner patienter til bevidst at (re)fokusere deres opmærksomhed væk fra ubehagelige eller forstyrrende mentale processer. Det er med succes blevet etableret i et pilotstudie udført på efterforskernes undersøgelsessted (University Clinic Schleswig-Holstein = UKSH) til behandling af patienter med Gilles de la Tourettes syndrom. NPT er baseret på genoptræning af fysisk bevægelse ved at demonstrere, at normal bevægelse er (i hvert fald delvist) mulig, for at lette patienternes tillid til deres egen bevægelseskapacitet.

Vigtigt er det, at mund- og klovsyge-patienter har potentiale til fuld bedring, hvis der anvendes tilstrækkelig behandling. Derfor forventes de terapeutiske tilgange i det kliniske forsøg, hvis de lykkes, at have øjeblikkelig og stærk indvirkning på plejen af ​​MKS-patienter, herunder en forbedring af livskvaliteten og at reducere sundhedssystemets byrder. Sidstnævnte er særligt relevant i den nuværende pandemi af coronavirus disease 19 (COVID-19), da forekomsten af ​​mund- og klovsyge vides at stige med sociale kriser. Dette er, i det mindste delvist, forklaret med, at frygt og usikkerhed vides at øge forekomsten af ​​neuropsykiatriske lidelser, herunder MKS.

Begrundelse for designaspekter Resultaterne af den foreslåede gennemførlighedspilotundersøgelse vil give vigtige oplysninger om NPT og kombineret NPT/MCT-effektstørrelse til beregninger af effekt og stikprøvestørrelse af et efterfølgende planlagt multicenter bekræftende forsøg. Desuden vil patienternes accept af interventioner blive undersøgt i den foreslåede feasibility-undersøgelse. I henhold til patienternes feedback vil tilpasning af interventionerne til et efterfølgende bekræftende forsøg være muligt.

Foreslået prøvestørrelse / effektberegninger Prøvestørrelsen blev beregnet med det formål at sikre, at effekten af ​​interventionerne kan estimeres med tilstrækkelig præcision. Til dette formål er effekten baseret på den individuelle ændring i motorisk score mellem baseline og efter 12 måneder. Baseret på data fra det eneste studie med publicerede individuelle patientscores (PMDRS) før og efter kognitiv adfærdsterapi, kan der forventes et fald i scores efter interventionen med et middel(delta) på -26,87 og SD(delta) på 18,58. Ud fra dette kan det estimeres, at en stikprøvestørrelse på 19 patienter er tilstrækkelig til at sikre, at 95 % konfidensintervallet for dette middeldelta ikke er bredere end +/- 50 % af SD for baseline-scorerne, hvilket betyder, at en ændring i præ- til post-interventionsscore kan estimeres med +/- 0,5 SD nøjagtighed med en sandsynlighed på 95 %. Da effekter skal estimeres i begge behandlingsgrupper og sammenlignes med hinanden, skal 19 patienter være tilgængelige for analyse i hver gruppe. Prøvestørrelsesberegning blev udført ved hjælp af nQuery.

Overholdelse/rate for tab ved opfølgning Undersøgerne identificerede seks undersøgelser med fysioterapi og syv undersøgelser med anvendelse af psykoterapi, der rapporterede udelukkelsesrater under vurdering af berettigelse og frafaldsrater fra opfølgningsbesøg. På grund af disse oplysninger beregnede efterforskerne en gennemsnitlig sats for tab ved opfølgning på omkring 19 % og udelukkelsesrater under vurderingen for berettigelse på 33 %. Derfor planlægger efterforskerne at indskrive 61 patienter og randomisere 46 patienter over de to grupper. Det vil ifølge frafaldsprocenterne efterlade os med 19 patienter pr. gruppe, der skal analyseres

Statistisk analyse Alle analyser vil blive udført til beskrivende formål. For primære og sekundære endepunkter vil forskelle mellem interventionsgrupper blive estimeret med tilhørende konfidensintervaller for hver opfølgningstid. For alle resterende variable vil placerings- og variationsparametre blive estimeret afhængigt af deres måleskala. Analyser af primære og sekundære endepunkter vil blive udført både i intention-to-treat såvel som per-protokol populationer.

I denne forundersøgelse vil der ikke blive imputeret manglende værdier, og der er ikke planlagt foreløbige analyser.

Resultaterne af denne feasibility-undersøgelse vil blive brugt til effektstørrelsesberegninger for et efterfølgende multicenter bekræftende forsøg. Alle statistiske analyser blev og vil blive udført på Institut for Medicinsk Biometri og Statistik, Universitetet i Lübeck.

Kvalitetssikring, sikkerhed, overvågning og datagennemgang Foranstaltninger til kvalitetssikring og sikkerhed vil blive udført af en højt kvalificeret klinisk forskningsmedarbejder ved Center for Clinical Trials Lübeck (ZKS). De vil omfatte klinisk onsite risikobaseret overvågning i henhold til ICH-GCP guideline (E6) og skriftlige standard operationelle procedurer (SOP'er) for ZKS netværket for at sikre patienternes rettigheder, patienternes sikkerhed og pålideligheden af ​​forsøgsresultater. I henhold til disse SOP'er vil overvågningsaktiviteter blive defineret i en overvågningsmanual, før forsøget påbegyndes.

For at påbegynde undersøgelsen vil de to forsøgssteder blive besøgt af en klinisk forskningsmedarbejder fra ZKS Lübeck. Under det igangværende forsøg vil websteder blive besøgt igen mindst to gange for at kontrollere informerede samtykker og definerede nøgledata for alle patienter. På grund af den lave risiko ved de to interventioner vil patientjournaler blive tilfældigt screenet for uønskede og alvorlige bivirkninger. Inden for rammerne af kildedataverifikation (SVD) under forsøget vil case-rapportformularer, patienters selvspørgeskemaer og kliniske vurderinger blive kontrolleret inden for et defineret antal patienter under de to besøg på stedet. Ved afslutningen af ​​det kliniske forsøg vil de to steder blive lukket ved et lukket besøg.