Metacognitieve therapie en neurofysiotherapie als behandeling voor functionele bewegingsstoornissen (ReMAP-FMD)

Proefopzet De voorgestelde pilotstudie klinische haalbaarheid bevat twee interventiegroepen. Patiënten met functionele bewegingsstoornissen (FMD) worden gerandomiseerd in de twee groepen. Patiënten uit interventiegroep I krijgen 10 weken neurofysiotherapie (NPT) en patiënten uit interventiegroep II een combinatie van NPT en metacognitieve therapie (MCT).

Frequentie en reikwijdte van onderzoeksbezoeken Tijdens een screeningbezoek voorafgaand aan deelname aan het klinische onderzoek zullen alle patiënten worden beoordeeld op geschiktheid door toepassing van de in- en uitsluitingscriteria en zullen zij informatie krijgen om geïnformeerde toestemming te verkrijgen. Als ze in aanmerking komen, worden patiënten gerandomiseerd naar de twee verschillende groepen. Bij het basisonderzoek worden sociaal-demografische informatie (leeftijd, geslacht, opleiding, gezinssituatie etc.) en medische geschiedenis (leeftijd bij aanvang, duur van de ziekte, mogelijke triggers, comorbiditeiten, eerdere therapieën etc.) verkregen. Bij baseline, onmiddellijk na voltooiing van de interventie en bij follow-upbezoeken van drie, zes en twaalf maanden, zullen de onderzoekers een gestandaardiseerd videoprotocol gebruiken dat zorgt voor een consistent onderzoek van de bewegingsstoornis volgens een gestandaardiseerd videogeleid instructieprotocol. Het maakt een geblindeerde, objectieve videobeoordeling van de symptomen van patiënten mogelijk tijdens alle vijf studiebezoeken door de onderzoekers die blind blijven voor de behandelingsstatus van de patiënt. Beiden hebben uitgebreide ervaring met het ontwerpen, uitvoeren en analyseren van videobeoordelingen voor bewegingsstoornissen. Ze zullen de ernst van de symptomen beoordelen door klinische beoordelingsschalen en vragenlijsten toe te passen voor patiënten met functionele bewegingsstoornissen. Het basisbezoek duurt twee uur en zowel het bezoek na de interventie als de follow-upbezoeken duren elk een uur.

Medisch probleem en relevantie Patiënten met FMD vertonen verschillende abnormale bewegingen zoals functionele tremor, dystonie, myoclonus of loopstoornissen en vaak ook andere symptomen en tekenen die wijzen op betrokkenheid van het zenuwstelsel. FMD is onverenigbaar met symptomen en tekenen van duidelijk omschreven neurologische aandoeningen en wordt niet in verband gebracht met structurele afwijkingen van het zenuwstelsel. Belangrijk is dat FMD-stoornissen klinisch betrouwbaar kunnen worden gediagnosticeerd op basis van kenmerkende symptomen, waaronder incongruentie van symptomen met betrekking tot anatomie en fysiologie, variabele fenomenologie, aandachtsafhankelijkheid, d.w.z. verhoogde afgeleidheid, meeslepen en andere specifieke symptomen, bijvoorbeeld het teken van Hoover. FMD is dus geen diagnose van uitsluiting. Hoewel FMD werd aangeduid als "psychogene" of "conversiebewegingsstoornis", wat suggereert dat psychopathologie een eerste vereiste is, heeft een hoog percentage van de patiënten in feite geen psychiatrische comorbiditeit.

Het niveau van angst, invaliditeit en chronificatie van symptomen bij patiënten met FMD is vergelijkbaar met of zelfs hoger dan dat bij patiënten met gedefinieerde neurologische aandoeningen. MKZ's komen zeer vaak voor en vormen samen met andere aandoeningen in het spectrum van functionele neurologische aandoeningen (FND) tot een derde van de nieuwe verwijzingen in neurologieklinieken. Hun prevalentie in particuliere neurologische praktijken is ongeveer 16% en bijna net zo hoog als patiënten met hoofdpijn (19%) of epilepsie (14%). MKZ's zijn goed voor tot 20% van de patiënten die worden gezien in klinieken voor bewegingsstoornissen. Het zorgpatroon van deze patiënten is echter zeer inconsistent en de meeste patiënten zijn ontevreden over de behandeling die ze krijgen.

Een reden voor dit onbevredigende scenario dat ook het Duitse gezondheidszorgsysteem ernstig treft, is dat er geen algemeen aanvaarde therapeutische richtlijnen voor FND-patiënten zijn. Vaak worden patiënten doorverwezen van de ene specialist naar de andere zonder dat neuroloog of psychiater de langdurige zorg voor deze patiënten op zich neemt vanwege een gebrek aan gevalideerde behandelstrategieën. Patiënten zoeken doorgaans advies bij verschillende specialisten en krijgen vaak onnodige, kostenintensieve diagnostische procedures die gepaard kunnen gaan met complicaties. Dit leidt tot verdere verwijzingen, onnodig gebruik van waardevolle middelen van het gezondheidszorgsysteem en secundaire iatrogene morbiditeit. De Scottish Neurological Symptom Study toonde aan dat patiënten die lijden aan FND in Schotland directe kosten voor de gezondheidszorg van ongeveer £ 11,3 miljoen per jaar veroorzaken. Een studie uit de VS schatte de directe gezondheidszorgkosten van FND-patiënten in de VS op ongeveer $ 256 miljard. In vergelijking met andere neurologische aandoeningen vragen FND-patiënten niet alleen aanzienlijk meer eerstelijns-, specialistische en spoedeisende zorgbezoeken, maar ook intramurale en poliklinische administraties.

Daarom is er dringend behoefte aan behandelingsstrategieën die voldoen aan de behoeften van MKZ-patiënten. Het vinden van een effectieve behandeling wordt echter bemoeilijkt door het feit dat de klinische symptomen van FMD zeer heterogeen zijn. Interessant is dat recente neurofysiologische studies wijzen op een gemeenschappelijk onderliggend ziektemechanisme bij MKZ-patiënten. In een temporeel discriminatieparadigma hadden FMD-patiënten bijvoorbeeld verminderde driftsnelheden, wat wijst op een algemeen tekort in informatieverwerking. Bovendien vertoonden FMD-patiënten een significante vermindering van de fysiologische verzwakking van zelf-gegenereerde perceptuele stimuli die een veranderd gevoel van keuzevrijheid weerspiegelden, waarschijnlijk als gevolg van een afwijkende toewijzing van aandachtsbronnen, wat ook kan verklaren waarom vrijwillige bewegingen niet als zodanig worden ervaren. Conceptueel vraagt ​​dit om therapeutische benaderingen, waarin het heroriënteren van de aandacht wordt getraind. In dit opzicht zijn MCT en NPT veelbelovende behandelingsopties. MCT, als een vorm van cognitieve gedragstherapie, richt zich op de mening van patiënten over hun eigen geest en cognitie (metacognitie). Het legt uit hoe disfunctionele denkpatronen en zelfbewustzijn kunnen leiden tot FMD's en deze in stand kunnen houden en traint patiënten om hun aandacht bewust (opnieuw) te richten op onaangename of storende mentale processen. Het is met succes vastgesteld in een pilootstudie uitgevoerd op de onderzoekslocatie van de onderzoekers (Universiteitskliniek Schleswig-Holstein = UKSH) voor de behandeling van patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette. NPT is gebaseerd op fysieke bewegingshertraining door aan te tonen dat normale beweging (althans gedeeltelijk) mogelijk is, om het vertrouwen van patiënten in hun eigen bewegingscapaciteit te vergroten.

Belangrijk is dat FMD-patiënten het potentieel hebben om volledig te herstellen als er voldoende behandeling wordt toegepast. Daarom wordt verwacht dat de therapeutische benaderingen van de klinische proef, indien succesvol, een onmiddellijke en sterke impact zullen hebben op de zorg voor MKZ-patiënten, waaronder een verbetering van de kwaliteit van leven en een vermindering van de belasting van het gezondheidszorgsysteem. Dit laatste is met name relevant in de huidige pandemie van coronavirusziekte 19 (COVID-19), aangezien bekend is dat de incidentie van MKZ toeneemt met sociale crises. Dit wordt, althans gedeeltelijk, verklaard door het feit dat bekend is dat angst en onzekerheid de incidentie van neuropsychiatrische stoornissen, waaronder MKZ, verhogen.

Rechtvaardiging van ontwerpaspecten De resultaten van de voorgestelde haalbaarheidspilootstudie zullen belangrijke informatie verschaffen over NPT en gecombineerde NPT/MCT-effectgrootte voor de power- en steekproefomvangberekeningen van een later gepland multicenter bevestigend onderzoek. Bovendien zal in de voorgestelde haalbaarheidsstudie de acceptatie van interventies door patiënten worden onderzocht. Volgens de feedback van patiënten zal aanpassing van de interventies voor een volgende bevestigende studie mogelijk zijn.

Voorgestelde steekproefomvang / powerberekeningen De steekproefomvang is berekend met als doel ervoor te zorgen dat het effect van de interventies met voldoende nauwkeurigheid kan worden ingeschat. Hiervoor wordt het effect gebaseerd op de individuele verandering in motorische scores tussen baseline en na twaalf maanden. Op basis van gegevens uit de enige studie met gepubliceerde individuele patiëntscores (PMDRS) voor en na cognitieve gedragstherapie, kan een afname van scores na de interventie worden verwacht met een gemiddelde(delta) van -26,87 en SD(delta) van 18,58. Hieruit kan worden geschat dat een steekproefomvang van 19 patiënten voldoende is om ervoor te zorgen dat het 95%-betrouwbaarheidsinterval van deze gemiddelde delta niet breder is dan +/- 50% van de SD van de baselinescores, wat betekent dat een verandering in pre- tot post-interventionele scores kunnen worden geschat met een nauwkeurigheid van +/- 0,5 SD met een waarschijnlijkheid van 95%. Aangezien effecten in beide behandelingsgroepen moeten worden geschat en met elkaar moeten worden vergeleken, moeten in elke groep 19 patiënten beschikbaar zijn voor analyse. De berekening van de steekproefomvang werd uitgevoerd met behulp van nQuery.

Naleving / verliespercentage voor follow-up De onderzoekers identificeerden zes onderzoeken waarin fysiotherapie werd gebruikt en zeven onderzoeken waarin psychotherapie werd toegepast, die uitsluitingspercentages rapporteerden tijdens de beoordeling van geschiktheid en uitvalpercentages van vervolgbezoeken. Op basis van deze informatie berekenden de onderzoekers een gemiddeld verliespercentage voor follow-up van ongeveer 19% en uitsluitingspercentages tijdens de beoordeling voor geschiktheid van 33%. Daarom zijn de onderzoekers van plan om 61 patiënten in te schrijven en 46 patiënten willekeurig over de twee groepen te verdelen. Volgens de uitvalpercentages blijven er dan 19 patiënten over per te analyseren groep

Statistische analyse Alle analyses worden uitgevoerd voor beschrijvende doeleinden. Voor primaire en secundaire eindpunten zullen verschillen tussen interventiegroepen worden geschat met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen voor elke follow-up tijd. Voor alle resterende variabelen worden locatie- en variatieparameters geschat, afhankelijk van hun meetschaal. Analyses van primaire en secundaire eindpunten zullen worden uitgevoerd in zowel intention-to-treat als per-protocol populaties.

In deze haalbaarheidsstudie worden geen ontbrekende waarden geïmputeerd en zijn er geen tussentijdse analyses gepland.

De resultaten van deze haalbaarheidsstudie zullen worden gebruikt voor effectgrootteberekeningen voor een volgende multicenter bevestigende studie. Alle statistische analyses werden en zullen worden uitgevoerd aan het Instituut voor Medische Biometrie en Statistiek, Universiteit van Lübeck.

Kwaliteitsborging, veiligheid, monitoring en gegevensbeoordeling Maatregelen voor kwaliteitsborging en veiligheid zullen worden uitgevoerd door een hooggekwalificeerde klinische onderzoeksmedewerker bij het Centrum voor Klinische Proeven Lübeck (ZKS). Ze omvatten klinische risicogebaseerde monitoring ter plaatse volgens de ICH-GCP-richtlijn (E6) en schriftelijke standaardwerkprocedures (SOP's) van het ZKS-netwerk om de rechten van patiënten, de veiligheid van patiënten en de betrouwbaarheid van onderzoeksresultaten te waarborgen. Volgens die SOP's zullen monitoringactiviteiten worden gedefinieerd in een monitoringhandleiding voordat de proef wordt gestart.

Om de studie te starten, zullen de twee onderzoekslocaties worden bezocht door een klinisch onderzoeksmedewerker van de ZKS Lübeck. Tijdens de lopende proef zullen sites minstens twee keer opnieuw worden bezocht om geïnformeerde toestemmingen en gedefinieerde sleutelgegevens van alle patiënten te controleren. Vanwege het lage risico van de twee interventies zullen patiëntendossiers willekeurig worden gescreend op bijwerkingen en ernstige bijwerkingen. In het kader van verificatie van de brongegevens (SVD) tijdens het onderzoek, zullen casusrapportformulieren, zelfvragenlijsten van patiënten en klinische beoordelingen worden gecontroleerd bij een bepaald aantal patiënten tijdens de twee bezoeken ter plaatse. Aan het einde van de klinische proef zullen de twee locaties worden gesloten door middel van een close-outbezoek.