Metakognitív terápia és neurofizioterápia, mint a funkcionális mozgászavarok kezelése (ReMAP-FMD)

A kísérlet tervezése A javasolt klinikai megvalósíthatósági kísérleti tanulmány két beavatkozási csoportot tartalmaz. A funkcionális mozgászavarban (FMD) szenvedő betegeket véletlenszerűen a két csoportba sorolják. Az I. intervenciós csoport betegei 10 hetes neurofizioterápiát (NPT), a II. intervenciós csoportba tartozó betegek pedig az NPT és a metakognitív terápia (MCT) kombinációját kapják.

A vizsgálati látogatások gyakorisága és hatóköre A klinikai vizsgálatban való részvételt megelőzően egy szűrővizsgálaton minden beteg alkalmasságát megvizsgálják a felvételi és kizárási kritériumok alkalmazásával, és tájékoztatást kapnak a beleegyezés megszerzéséhez. Ha alkalmas, a betegeket véletlenszerűen besorolják a két különböző csoportba. Az alapvizsgálat során szociáldemográfiai információkat (életkor, nem, iskolai végzettség, családi állapot stb.) és kórtörténetet (életkor a betegség kezdetekor, betegség időtartama, lehetséges kiváltó okok, társbetegségek, korábbi terápiák stb.) szereznek be. Kiinduláskor, közvetlenül a beavatkozás befejezése után, valamint három, hat és 12 hónapos utóellenőrző látogatások alkalmával a vizsgálók szabványos videoprotokollt használnak, amely biztosítja a mozgászavar következetes vizsgálatát egy szabványos, videóval vezérelt utasítási protokoll szerint. Lehetővé teszi a betegek tüneteinek vak, objektív videós értékelését a vizsgálók mind az öt vizsgálati látogatása során, amely nem tudja a beteg kezelési állapotát. Mindketten nagy tapasztalattal rendelkeznek a mozgászavarok videóértékelésének tervezésében, lebonyolításában és elemzésében. A tünetek súlyosságát klinikai értékelő skálák és kérdőívek alkalmazásával értékelik a funkcionális mozgászavarban szenvedő betegek számára. Az alaplátogatás két órát vesz igénybe, a beavatkozás utáni és az utóvizsgálatok pedig egy-egy órát vesznek igénybe.

Orvosi probléma és relevancia Az FMD-ben szenvedő betegek különböző kóros mozgásokat mutatnak, mint például funkcionális remegés, dystonia, myoclonus vagy járászavarok, és gyakran egyéb, az idegrendszer érintettségére utaló tünetek és jelek is. Az FMD nem kompatibilis a jól meghatározott neurológiai rendellenességek tüneteivel és jeleivel, és nem jár az idegrendszer szerkezeti rendellenességeivel. Fontos, hogy az FMD-rendellenességek klinikailag megbízhatóan diagnosztizálhatók olyan jellegzetes jelek alapján, mint a tünetek inkongruenciája az anatómiával és fiziológiával, változó fenomenológiával, figyelemfüggőséggel, azaz fokozott figyelemelterelő képességgel, elhúzódással és más specifikus jelekkel, például Hoover-jellel. Így az FMD nem a kirekesztés diagnózisa. Bár az FMD-t "pszichogénnek" vagy "konverziós mozgászavarnak" nevezték, ami előfeltételként a pszichopatológiát sugallja, a betegek nagy százalékában valójában nincsenek pszichiátriai társbetegségek.

Az FMD-ben szenvedő betegek szorongása, fogyatékossága és a tünetek krónikussá válása hasonló vagy még magasabb, mint a meghatározott neurológiai rendellenességekben szenvedő betegeké. Az FMD-k nagyon gyakoriak, és a funkcionális neurológiai rendellenességek (FND) spektrumába tartozó egyéb rendellenességekkel együtt a neurológiai klinikákon észlelt új beutalások akár egyharmadát teszik ki. Prevalenciájuk a neurológiai magánpraxisokban körülbelül 16%, és majdnem olyan magas, mint a fejfájásos (19%) vagy epilepsziás betegek (14%). Az FMD-k a mozgászavarokkal foglalkozó klinikákon megfigyelt betegek 20%-át teszik ki. Azonban ezeknek a betegeknek az ellátási mintája rendkívül következetlen, és a legtöbb beteg elégedetlennek érzi magát a kapott kezeléssel.

Ennek a nem kielégítő, a német egészségügyi rendszert is súlyosan érintő forgatókönyvnek az egyik oka az, hogy nincsenek általánosan elfogadott terápiás irányelvek az FND-ben szenvedő betegek számára. A betegeket gyakran egyik szakorvostól a másikhoz irányítják úgy, hogy sem neurológus, sem pszichiáter nem vállalja ezeknek a betegeknek a hosszú távú ellátását validált kezelési stratégiák hiánya miatt. A betegek jellemzően különböző szakemberektől kérnek tanácsot, és gyakran kapnak szükségtelen, költségigényes diagnosztikai eljárásokat, amelyek szövődményekkel járhatnak. Ez további beutalásokhoz, az egészségügyi rendszer értékes erőforrásainak szükségtelen felhasználásához és másodlagos iatrogén megbetegedéshez vezet. A skót neurológiai tünetek vizsgálata kimutatta, hogy az FND-ben szenvedő betegek Skóciában évente körülbelül 11,3 millió GBP közvetlen egészségügyi költséget jelentenek. Egy egyesült államokbeli tanulmány körülbelül 256 milliárd dollárra becsülte az FND-betegek közvetlen egészségügyi költségeit az USA-ban. Más neurológiai betegségekhez képest az FND betegek nemcsak lényegesen több alap-, szak- és sürgősségi ellátást igényelnek, hanem fekvő- és járóbeteg-klinikai ellátást is.

Ezért sürgősen szükség van olyan kezelési stratégiákra, amelyek megfelelnek az FMD-betegek szükségleteinek. A hatékony kezelés megtalálását azonban nehezíti az a tény, hogy az FMD klinikai tünetei nagyon heterogének. Érdekes módon a közelmúltban végzett neurofiziológiai vizsgálatok az FMD-betegek közös alapbetegségére utalnak. Például egy időbeli diszkriminációs paradigmában az FMD-betegeknél csökkent a sodródási arány, ami az információfeldolgozás általános hiánya felé mutat. Ezen túlmenően, az FMD-ben szenvedő betegek szignifikáns csökkenést mutattak a saját maguk által generált észlelési ingerek fiziológiás csillapításában, ami a megváltozott ágencia-érzetet tükrözi, valószínűleg a figyelemfelhívások rendellenes elosztásának következményeként, ami szintén magyarázatot adhat arra, hogy miért nem tapasztalják az önkéntes mozgásokat. Koncepcionálisan ez terápiás megközelítéseket igényel, amelyekben a figyelem újrafókuszálását edzik. Ebből a szempontból az MCT és az NPT ígéretes kezelési lehetőség. Az MCT, mint a kognitív viselkedésterápia egyik formája, arra összpontosít, hogy a betegek saját elméjükről és megismerésükről hisznek (metakogníció). Elmagyarázza, hogyan vezethetnek és tarthatnak fenn a nem működő gondolkodási és öntudatossági minták a száj- és körömfájáshoz, valamint arra tanítja a betegeket, hogy tudatosan (újra) összpontosítsák figyelmüket a kellemetlen vagy zavaró mentális folyamatokra. Sikeresen bevezették a Gilles de la Tourette-szindrómában szenvedő betegek kezelésére a kutatók vizsgálati helyén (University Clinic Schleswig-Holstein = UKSH) végzett kísérleti tanulmányban. Az NPT a fizikai mozgás-átképzésen alapul, demonstrálva, hogy a normál mozgás (legalábbis részben) lehetséges, ezzel elősegítve a betegek saját mozgási képességükbe vetett bizalmát.

Fontos, hogy a száj- és körömfájásban szenvedő betegeknek megvan a lehetősége a teljes gyógyulásra, ha megfelelő kezelést alkalmaznak. Ezért a klinikai vizsgálat terápiás megközelítései, ha sikeresek, várhatóan azonnali és erőteljes hatással lesznek az FMD-betegek ellátására, beleértve az életminőség javulását és az egészségügyi ellátórendszer terheinek csökkentését. Ez utóbbi különösen fontos a jelenlegi koronavírus-betegség 19 (COVID-19) világjárványban, mivel ismert, hogy a száj- és körömfájás előfordulása a társadalmi válságokkal együtt növekszik. Ez legalábbis részben azzal magyarázható, hogy a félelem és a bizonytalanság köztudottan növeli a neuropszichiátriai rendellenességek, köztük az FMD-k előfordulását.

A tervezési szempontok indoklása A javasolt megvalósíthatósági kísérleti tanulmány eredményei fontos információkkal szolgálnak az NPT-ről és a kombinált NPT/MCT hatásméretről egy később tervezett többközpontú megerősítő vizsgálat teljesítmény- és mintaméret-számításaihoz. Ezenkívül a javasolt megvalósíthatósági tanulmányban megvizsgálják, hogy a betegek mennyire fogadják el a beavatkozásokat. A betegek visszajelzései szerint lehetséges lesz a beavatkozások adaptálása egy későbbi megerősítő vizsgálathoz.

Javasolt mintanagyság/teljesítményszámítások A mintanagyság kiszámítása azzal a céllal történt, hogy a beavatkozások hatása kellő pontossággal megbecsülhető legyen. Ebből a célból a hatás a motoros pontszámok egyéni változásán alapul az alapvonal és a tizenkét hónap elteltével. Az egyetlen publikált egyéni betegpontszámmal (PMDRS) végzett tanulmány adatai alapján a kognitív viselkedésterápia előtt és után a beavatkozás utáni pontszámok csökkenése várható -26,87-es átlag(delta), 18,58-as SD(delta) mellett. Ebből becsülhető, hogy egy 19 betegből álló minta elegendő annak biztosítására, hogy ennek az átlagos delta 95%-os konfidencia intervalluma ne legyen szélesebb, mint az alapértékek SD-jének +/- 50%-a, ami azt jelenti, hogy a a beavatkozás előtti és utáni pontszámok +/- 0,5 SD pontossággal becsülhetők 95%-os valószínűséggel. Tekintettel arra, hogy a hatásokat mindkét kezelési csoportban meg kell becsülni, és össze kell hasonlítani egymással, minden csoportban 19 betegnek kell rendelkezésre állnia az elemzéshez. A minta méretének kiszámítása az nQuery segítségével történt.

Megfelelőség / a nyomon követés elvesztésének aránya A vizsgálók hat fizioterápiát és hét pszichoterápiát alkalmazó vizsgálatot azonosítottak, amelyek kizárási arányról számoltak be a jogosultság értékelése során és az utóellenőrzési látogatásokból való lemorzsolódásról. Ennek az információnak köszönhetően a vizsgálók átlagosan körülbelül 19%-os veszteséget számoltak ki a nyomon követéssel, a kizárási arányt pedig a jogosultság értékelése során 33%-kal. Ezért a vizsgálók azt tervezik, hogy 61 beteget vonnak be, és 46 beteget randomizálnak a két csoportba. A lemorzsolódási arányok szerint így csoportonként 19 beteget kell elemeznünk

Statisztikai elemzés Minden elemzést leíró céllal végeznek el. Az elsődleges és másodlagos végpontok esetében a beavatkozási csoportok közötti különbségeket minden követési időre meg kell becsülni a hozzájuk tartozó konfidenciaintervallumokkal. Az összes többi változó esetében a hely- és variációs paramétereket a mérési skálájuktól függően becsüljük meg. Az elsődleges és másodlagos végpontok elemzését mind a kezelési szándék, mind a protokollonkénti populációk esetében elvégzik.

Ebben a megvalósíthatósági tanulmányban nem számítanak be hiányzó értékeket, és nem terveznek közbenső elemzéseket.

Ennek a megvalósíthatósági tanulmánynak az eredményeit egy későbbi többközpontú megerősítő vizsgálat hatásméret-számításaihoz fogják használni. Az összes statisztikai elemzést a Lübecki Egyetem Orvosi Biometriai és Statisztikai Intézetében végezték és fogják végezni.

Minőségbiztosítás, biztonság, megfigyelés és adatok felülvizsgálata A minőségbiztosítási és biztonsági intézkedéseket a Lübecki Klinikai Vizsgálatok Központjának (ZKS) magasan képzett klinikai kutatója végzi. Ezek magukban foglalják a klinikai helyszíni kockázatalapú monitorozást az ICH-GCP irányelv (E6) és a ZKS hálózat írásos szabványos működési eljárásai (SOP) szerint a betegek jogainak, a betegek biztonságának és a vizsgálati eredmények megbízhatóságának biztosítása érdekében. Az említett SOP-k szerint a megfigyelési tevékenységeket a vizsgálat megkezdése előtt egy monitoring kézikönyvben határozzák meg.

A tanulmány elindításához a két vizsgálati helyszínt a ZKS Lübeck klinikai kutatója látogatja meg. A folyamatban lévő vizsgálat során a helyszíneket legalább két alkalommal újra felkeresik, hogy ellenőrizzék a tájékozott beleegyezéseket és az összes beteg meghatározott kulcsadatait. A két beavatkozás alacsony kockázata miatt a betegállományokat véletlenszerűen szűrik a káros és súlyos nemkívánatos eseményekre. A vizsgálat során a forrásadat-ellenőrzés (SVD) keretében a két helyszíni vizit során meghatározott számú betegen belül az esetbeszámoló űrlapokat, a betegek önkérdőíveit és a klinikai értékeléseket ellenőrzik. A klinikai vizsgálat végén a két helyszínt zárólátogatással zárják le.