Metakognitiv terapi og nevrofysioterapi som behandling for funksjonelle bevegelsesforstyrrelser (ReMAP-FMD)

Forsøksdesign Den foreslåtte pilotstudien for klinisk gjennomførbarhet inneholder to intervensjonsgrupper. Pasienter med funksjonelle bevegelsesforstyrrelser (FMD) vil bli randomisert i de to gruppene. Pasienter i intervensjonsgruppe I vil få 10 ukers nevro-fysioterapi (NPT) og pasienter i intervensjonsgruppe II en kombinasjon av PT og metakognitiv terapi (MCT).

Frekvens og omfang av prøvebesøk Ved et screeningbesøk før deltakelse i den kliniske utprøvingen vil alle pasienter bli vurdert for kvalifisering ved å anvende inklusjons- og eksklusjonskriteriene og vil bli gitt informasjon for å innhente informert samtykke. Hvis kvalifisert, blir pasienter randomisert til de to forskjellige gruppene. Ved baseline-undersøkelse innhentes sosialdemografisk informasjon (alder, kjønn, utdanning, familiestatus etc.) og medisinsk historie (alder ved debut, sykdomsvarighet, potensielle utløsere, komorbiditeter, tidligere terapier etc.). Ved baseline, umiddelbart etter fullført intervensjon og ved tre, seks og 12 måneders oppfølgingsbesøk vil etterforskerne bruke en standardisert videoprotokoll som sikrer konsistent undersøkelse av bevegelsesforstyrrelsen i henhold til en standardisert videoveiledet instruksjonsprotokoll. Det tillater en blindet, objektiv videovurdering av pasientenes symptomer ved alle fem studiebesøk av etterforskerne som vil forbli blindet for pasientens behandlingsstatus. Begge har lang erfaring med design, ledning og analyse av bevegelsesforstyrrelser videovurderinger. De vil vurdere alvorlighetsgraden av symptomene ved å bruke kliniske vurderingsskalaer og spørreskjemaer for pasienter med funksjonelle bevegelsesforstyrrelser. Grunnbesøket vil ta to timer, og det post-intervensjonelle besøket samt oppfølgingsbesøket vil vare en time hver.

Medisinsk problem og relevans Pasienter med MKS har forskjellige unormale bevegelser som funksjonell tremor, dystoni, myoklonus eller gangforstyrrelser og ofte også andre symptomer og tegn som tyder på involvering av nervesystemet. MKS er uforenlig med symptomer og tegn på veldefinerte nevrologiske lidelser og er ikke assosiert med strukturelle abnormiteter i nervesystemet. Viktigere er at MKS-lidelser pålitelig kan diagnostiseres klinisk på grunnlag av karakteristiske tegn, inkludert inkongruens av symptomer angående anatomi og fysiologi, variabel fenomenologi, oppmerksomhetsavhengighet, dvs. økt distraherbarhet, medrivende og andre spesifikke tegn, for eksempel Hoovers tegn. FMD er altså ikke en eksklusjonsdiagnose. Selv om MKS ble referert til som "psykogen" eller "konverteringsbevegelsesforstyrrelse", noe som tyder på psykopatologi som en forutsetning, har en høy prosentandel av pasientene faktisk ikke psykiatriske komorbiditeter.

Nivået av plager, funksjonshemming og kroniske symptomer hos pasienter med MKS er sammenlignbare med eller enda høyere enn hos pasienter med definerte nevrologiske lidelser. MKS er svært vanlige og står sammen med andre lidelser i spekteret av funksjonelle nevrologiske lidelser (FND), for opptil en tredjedel av nye henvisninger sett i nevrologiske klinikker. Deres prevalens i private nevrologiske praksiser er omtrent 16 % og nesten like høy som pasienter med hodepine (19 %) eller epilepsi (14 %). MKS står for opptil 20 % av pasientene på klinikker for bevegelsesforstyrrelser. Imidlertid er omsorgsmønsteret til disse pasientene svært inkonsekvent og de fleste pasienter føler seg misfornøyde med behandlingen de får.

En årsak til dette utilfredsstillende scenariet som også påvirker det tyske helsevesenet sterkt, er at det ikke finnes allment aksepterte terapeutiske retningslinjer for FND-pasienter. Ofte blir pasienter henvist fra en spesialist til en annen, og verken nevrolog eller psykiater tar på seg langtidspleien for disse pasientene på grunn av mangel på validerte behandlingsstrategier. Pasienter søker vanligvis råd fra forskjellige spesialister og får ofte unødvendige, kostnadsintensive diagnostiske prosedyrer som kan være forbundet med komplikasjoner. Dette fører til ytterligere henvisninger, unødvendig bruk av verdifulle helsevesenets ressurser og sekundær iatrogen sykelighet. Den skotske nevrologiske symptomstudien viste at pasienter som lider av FND skaper direkte helsekostnader på rundt 11,3 millioner pund per år i Skottland. En studie fra USA estimerte de direkte helsekostnadene til FND-pasienter i USA til rundt 256 milliarder dollar. Sammenlignet med andre nevrologiske lidelser krever FND-pasienter ikke bare betydelig flere primær-, spesial- og akuttbesøk, men også poliklinikkadministrasjoner.

Derfor er det et presserende behov for behandlingsstrategier som møter MKS-pasienters behov. Å finne effektiv behandling er imidlertid komplisert av det faktum at kliniske symptomer på MKS er svært heterogene. Interessant nok antyder nyere nevrofysiologiske studier vanlig underliggende sykdomsmekanisme på tvers av MKS-pasienter. For eksempel, i et tidsmessig diskrimineringsparadigme, hadde FMD-pasienter reduserte avdriftsrater, noe som peker mot et generalisert underskudd i informasjonsbehandling. I tillegg viste FMD-pasienter en betydelig reduksjon av fysiologisk demping av selvgenererte perseptuelle stimuli som reflekterer en endret følelse av handlefrihet, sannsynligvis som en konsekvens av avvikende tildeling av oppmerksomhetsmidler, noe som også kan forklare hvorfor frivillige bevegelser ikke oppleves som sådan. Konseptuelt krever dette terapeutiske tilnærminger, der oppmerksomhetsrefokusering trenes. I så måte er MCT og PT lovende behandlingstilbud. MCT, som en form for kognitiv atferdsterapi, fokuserer på pasienters tro på sitt eget sinn og kognisjon (metakognisjon). Den forklarer hvordan dysfunksjonelle mønstre for tenkning og selvbevissthet kan føre til og opprettholde MKS og trener pasienter til å bevisst (re)fokusere oppmerksomheten bort fra ubehagelige eller forstyrrende mentale prosesser. Det er vellykket etablert i en pilotstudie utført ved etterforskernes studiested (University Clinic Schleswig-Holstein = UKSH) for behandling av pasienter med Gilles de la Tourette syndrom. PT baserer seg på fysisk bevegelsesomtrening ved å vise at normal bevegelse er (i hvert fall delvis) mulig, for å lette pasientenes tillit til egen bevegelseskapasitet.

Viktigere er at MKS-pasienter har potensiale for full bedring dersom tilstrekkelig behandling brukes. Derfor forventes de terapeutiske tilnærmingene til den kliniske utprøvingen, hvis den lykkes, å ha umiddelbar og sterk innvirkning på omsorgen for MKS-pasienter, inkludert en forbedring av livskvalitet og å redusere helsevesenets byrder. Sistnevnte er spesielt relevant i den nåværende pandemien med koronavirussykdom 19 (COVID-19), gitt at forekomsten av MKS er kjent for å øke med sosiale kriser. Dette er, i det minste delvis, forklart av det faktum at frykt og usikkerhet er kjent for å øke forekomsten av nevropsykiatriske lidelser, inkludert mul- og kliss.

Begrunnelse for designaspekter Resultatene fra den foreslåtte mulighetspilotstudien vil gi viktig informasjon om PT og kombinert NPT/MCT-effektstørrelse for kraft- og prøvestørrelsesberegningene for en påfølgende planlagt bekreftende multisenterforsøk. Dessuten vil pasienters aksept av intervensjoner bli undersøkt i den foreslåtte mulighetsstudien. I henhold til pasientenes tilbakemelding vil tilpasning av intervensjonene for en påfølgende bekreftende utprøving være mulig.

Foreslått prøvestørrelse / effektberegninger Prøvestørrelse ble beregnet med sikte på å sikre at effekten av inngrepene kan estimeres med tilstrekkelig presisjon. For dette formålet er effekten basert på den individuelle endringen i motoriske skårer mellom baseline og etter tolv måneder. Basert på data fra den eneste studien med publiserte individuelle pasientskårer (PMDRS) før og etter kognitiv atferdsterapi, kan det forventes en nedgang av skårer etter intervensjonen med et gjennomsnitt(delta) på -26,87 og SD(delta) på 18,58. Fra dette kan det estimeres at en prøvestørrelse på 19 pasienter er tilstrekkelig til å sikre at 95 % konfidensintervallet til dette gjennomsnittlige deltaet ikke er bredere enn +/- 50 % av SD av baseline-skårene, noe som betyr at en endring i pre- til post-intervensjonelle skårer kan estimeres med +/- 0,5 SD-nøyaktighet med en sannsynlighet på 95 %. Gitt at effekter skal estimeres i begge behandlingsgruppene og sammenlignes med hverandre, må 19 pasienter være tilgjengelige for analyse i hver gruppe. Prøvestørrelsesberegning ble utført ved hjelp av nQuery.

Etterlevelse / tapsrate ved oppfølging Undersøkerne identifiserte seks studier med fysioterapi og syv studier med bruk av psykoterapi som rapporterte ekskluderingsrater under vurdering for kvalifisering og frafall fra oppfølgingsbesøk. På grunn av denne informasjonen beregnet etterforskerne en gjennomsnittlig tapsrate ved oppfølging på rundt 19 % og eksklusjonsrater under vurdering for kvalifisering på 33 %. Derfor planlegger etterforskerne å registrere 61 pasienter og randomisere 46 pasienter over de to gruppene. I følge frafallet vil dette etterlate oss med 19 pasienter per gruppe som skal analyseres

Statistisk analyse Alle analyser vil bli utført for beskrivende formål. For primære og sekundære endepunkter vil forskjeller mellom intervensjonsgrupper bli estimert med tilhørende konfidensintervaller for hver oppfølgingstid. For alle gjenværende variabler vil plasserings- og variasjonsparametere bli estimert avhengig av deres måleskala. Analyser av primære og sekundære endepunkter vil bli utført både i intention-to-treat så vel som per-protokollpopulasjoner.

I denne mulighetsstudien vil det ikke bli imputert manglende verdier, og det er ikke planlagt foreløpige analyser.

Resultatene fra denne mulighetsstudien vil bli brukt til effektstørrelsesberegninger for en påfølgende multisenter bekreftende studie. Alle statistiske analyser ble og vil bli gjort ved Institutt for medisinsk biometri og statistikk, Universitetet i Lübeck.

Kvalitetssikring, sikkerhet, overvåking og datagjennomgang Tiltak for kvalitetssikring og sikkerhet vil bli utført av en høyt kvalifisert klinisk forskningsmedarbeider ved Center for Clinical Trials Lübeck (ZKS). De vil inkludere klinisk risikobasert overvåking på stedet i henhold til ICH-GCP-retningslinjen (E6) og skriftlige standard operasjonsprosedyrer (SOPs) for ZKS-nettverket for å sikre pasientenes rettigheter, pasientenes sikkerhet og påliteligheten av prøveresultatene. I henhold til disse SOP-ene vil overvåkingsaktiviteter bli definert i en overvåkingsmanual før forsøket starter.

For å starte studien vil de to prøvestedene bli besøkt av en klinisk forskningsmedarbeider ved ZKS Lübeck. I løpet av den pågående utprøvingen vil nettsteder bli besøkt igjen minst to ganger for å sjekke informerte samtykker og definerte nøkkeldata for alle pasienter. På grunn av den lave risikoen for de to intervensjonene vil pasientjournaler bli tilfeldig screenet for uønskede og alvorlige uønskede hendelser. Innenfor rammen av kildedataverifisering (SVD) under utprøvingen, vil saksrapportskjemaer, pasientenes selvspørreskjemaer og kliniske vurderinger bli kontrollert innenfor et definert antall pasienter under de to besøkene på stedet. På slutten av den kliniske utprøvingen vil de to stedene bli stengt ved et avsluttende besøk.