Metakognitive Therapie und Neurophysiotherapie als Behandlung funktioneller Bewegungsstörungen (ReMAP-FMD)

Studiendesign Die vorgeschlagene Pilotstudie zur klinischen Durchführbarkeit umfasst zwei Interventionsgruppen. Patienten mit funktionellen Bewegungsstörungen (FMD) werden randomisiert in die beiden Gruppen eingeteilt. Patienten der Interventionsgruppe I erhalten 10 Wochen Neurophysiotherapie (NPT) und Patienten der Interventionsgruppe II eine Kombination aus NPT und metakognitiver Therapie (MCT).

Häufigkeit und Umfang der Studienbesuche Bei einem Screening-Besuch vor der Teilnahme an der klinischen Studie werden alle Patienten anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien auf ihre Eignung geprüft und mit Informationen versorgt, um eine Einverständniserklärung einzuholen. Falls geeignet, werden die Patienten randomisiert den zwei verschiedenen Gruppen zugeteilt. Bei der Ausgangsuntersuchung werden soziodemografische Informationen (Alter, Geschlecht, Bildung, Familienstand etc.) und die Anamnese (Alter bei Erkrankungsbeginn, Krankheitsdauer, mögliche Auslöser, Komorbiditäten, Vortherapien etc.) erhoben. Zu Studienbeginn, unmittelbar nach Abschluss des Eingriffs und bei Nachuntersuchungen nach drei, sechs und zwölf Monaten verwenden die Untersucher ein standardisiertes Videoprotokoll, das eine konsistente Untersuchung der Bewegungsstörung gemäß einem standardisierten videogeführten Instruktionsprotokoll gewährleistet. Es ermöglicht eine verblindete, objektive Videobewertung der Patientensymptome bei allen fünf Studienbesuchen durch die Prüfärzte, die gegenüber dem Behandlungsstatus des Patienten verblindet bleiben. Beide verfügen über umfangreiche Erfahrung in der Konzeption, Durchführung und Analyse von Videobewertungen von Bewegungsstörungen. Sie bewerten die Schwere der Symptome anhand klinischer Bewertungsskalen und Fragebögen für Patienten mit funktionellen Bewegungsstörungen. Der Baseline-Besuch dauert zwei Stunden und die postinterventionellen sowie die Nachsorge-Besuche jeweils eine Stunde.

Medizinisches Problem und Relevanz Patienten mit MKS stellen sich mit unterschiedlichen Bewegungsstörungen wie funktionellem Tremor, Dystonie, Myoklonus oder Gangstörungen und oft auch anderen Symptomen und Zeichen vor, die auf eine Beteiligung des Nervensystems hindeuten. MKS sind mit Symptomen und Anzeichen klar definierter neurologischer Störungen nicht vereinbar und nicht mit strukturellen Anomalien des Nervensystems verbunden. Wichtig ist, dass MKS-Erkrankungen zuverlässig klinisch auf der Grundlage charakteristischer Anzeichen diagnostiziert werden können, darunter Inkongruenz der Symptome in Bezug auf Anatomie und Physiologie, variable Phänomenologie, Aufmerksamkeitsabhängigkeit, d. h. erhöhte Ablenkbarkeit, Mitnahme und andere spezifische Anzeichen, z. B. das Hoover-Zeichen. MKS ist also keine Ausschlussdiagnose. Obwohl FMD als „psychogene“ oder „Konversionsstörung“ bezeichnet wurde, was auf eine Psychopathologie als Voraussetzung hindeutet, hat ein hoher Prozentsatz der Patienten tatsächlich keine psychiatrischen Komorbiditäten.

Das Ausmaß an Belastung, Behinderung und Chronifizierung der Symptome bei Patienten mit FMD ist vergleichbar oder sogar höher als bei Patienten mit definierten neurologischen Störungen. FMDs sind sehr häufig und machen zusammen mit anderen Erkrankungen im Spektrum der funktionellen neurologischen Erkrankungen (FND) bis zu einem Drittel der Neuüberweisungen in neurologischen Kliniken aus. Ihre Prävalenz in niedergelassenen neurologischen Praxen ist mit etwa 16 % fast so hoch wie bei Patienten mit Kopfschmerzen (19 %) oder Epilepsie (14 %). MKS machen bis zu 20 % der Patienten aus, die in Kliniken für Bewegungsstörungen behandelt werden. Das Behandlungsmuster dieser Patienten ist jedoch sehr uneinheitlich und die meisten Patienten sind mit der Behandlung, die sie erhalten, unzufrieden.

Ein Grund für dieses unbefriedigende Szenario, das auch das deutsche Gesundheitssystem stark in Mitleidenschaft zieht, ist, dass es keine allgemein anerkannten Therapieleitlinien für FND-Patienten gibt. Oftmals werden Patienten von einem Facharzt zum anderen überwiesen, wobei weder Neurologe noch Psychiater die langfristige Betreuung dieser Patienten übernehmen, da validierte Behandlungsstrategien fehlen. Patienten lassen sich in der Regel von verschiedenen Fachärzten beraten und erhalten oft unnötige, kostenintensive Diagnoseverfahren, die mit Komplikationen verbunden sein können. Dies führt zu weiteren Überweisungen, unnötigem Verbrauch wertvoller Ressourcen des Gesundheitssystems und sekundärer iatrogener Morbidität. Die Scottish Neurological Symptom Study hat gezeigt, dass Patienten, die an FND leiden, in Schottland direkte Gesundheitskosten von etwa 11,3 Millionen £ pro Jahr verursachen. Eine Studie aus den USA schätzt die direkten Gesundheitskosten von FND-Patienten in den USA auf etwa 256 Milliarden US-Dollar. Im Vergleich zu anderen neurologischen Erkrankungen erfordern FND-Patienten nicht nur deutlich mehr Besuche in der Primär-, Spezial- und Notfallversorgung, sondern auch stationäre und ambulante Klinikverwaltungen.

Daher werden dringend Behandlungsstrategien benötigt, die den Bedürfnissen von MKS-Patienten entsprechen. Das Auffinden einer wirksamen Behandlung wird jedoch durch die Tatsache erschwert, dass die klinischen Symptome der MKS sehr heterogen sind. Interessanterweise deuten neuere neurophysiologische Studien auf gemeinsame zugrunde liegende Krankheitsmechanismen bei MKS-Patienten hin. Beispielsweise hatten MKS-Patienten in einem zeitlichen Diskriminierungsparadigma reduzierte Driftraten, was auf ein allgemeines Defizit in der Informationsverarbeitung hinweist. Darüber hinaus zeigten MKS-Patienten eine signifikante Verringerung der physiologischen Abschwächung selbst erzeugter Wahrnehmungsreize, die ein verändertes Handlungsgefühl widerspiegeln, wahrscheinlich als Folge einer abweichenden Zuordnung von Aufmerksamkeitsrekursen, was auch erklären könnte, warum willkürliche Bewegungen nicht als solche erlebt werden. Konzeptionell verlangt dies nach therapeutischen Ansätzen, in denen die Aufmerksamkeitsrefokussierung trainiert wird. In dieser Hinsicht sind MCT und NPT vielversprechende Behandlungsoptionen. MCT als eine Form der kognitiven Verhaltenstherapie konzentriert sich auf die Überzeugungen der Patienten über ihren eigenen Geist und ihre eigene Kognition (Metakognition). Es erklärt, wie dysfunktionale Denk- und Selbstwahrnehmungsmuster zu MKS führen und diese aufrechterhalten können, und schult Patienten, ihre Aufmerksamkeit bewusst (neu) von unangenehmen oder störenden mentalen Prozessen wegzulenken. Es wurde in einer Pilotstudie am Studienort der Prüfärzte (Universitätsklinikum Schleswig-Holstein = UKSH) zur Behandlung von Patienten mit Gilles-de-la-Tourette-Syndrom erfolgreich etabliert. NPT basiert auf einem körperlichen Bewegungstraining, indem gezeigt wird, dass normale Bewegung (zumindest teilweise) möglich ist, um das Vertrauen der Patienten in ihre eigene Bewegungskapazität zu stärken.

Wichtig ist, dass MKS-Patienten das Potenzial für eine vollständige Genesung haben, wenn eine ausreichende Behandlung angewendet wird. Daher wird erwartet, dass die therapeutischen Ansätze der klinischen Studie, wenn sie erfolgreich sind, unmittelbare und starke Auswirkungen auf die Versorgung von MKS-Patienten haben, einschließlich einer Verbesserung der Lebensqualität und einer Verringerung der Belastung des Gesundheitssystems. Letzteres ist in der aktuellen Pandemie der Coronavirus-Krankheit 19 (COVID-19) besonders relevant, da bekannt ist, dass die Inzidenz von MKS mit sozialen Krisen zunimmt. Dies lässt sich zumindest teilweise durch die Tatsache erklären, dass Angst und Unsicherheit bekanntermaßen das Auftreten von neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich MKS, erhöhen.

Begründung von Designaspekten Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Machbarkeitspilotstudie werden wichtige Informationen über NPT und die kombinierte NPT/MCT-Effektstärke für die Power- und Fallzahlberechnungen einer anschließend geplanten multizentrischen Bestätigungsstudie liefern. Darüber hinaus wird in der vorgeschlagenen Machbarkeitsstudie die Patientenakzeptanz von Interventionen untersucht. Entsprechend dem Feedback der Patienten wird eine Anpassung der Interventionen für eine spätere konfirmatorische Studie möglich sein.

Vorgeschlagene Stichprobengröße / Power-Berechnungen Die Stichprobengröße wurde mit dem Ziel berechnet, sicherzustellen, dass die Wirkung der Interventionen mit ausreichender Genauigkeit geschätzt werden kann. Dabei basiert der Effekt auf der individuellen Veränderung der Motorik-Scores zwischen Baseline und nach zwölf Monaten. Basierend auf Daten aus der einzigen Studie mit publizierten individuellen Patientenscores (PMDRS) vor und nach kognitiver Verhaltenstherapie ist mit einem Mittelwert (Delta) von -26,87 und SD(Delta) von 18,58 mit einer Abnahme der Scores nach der Intervention zu rechnen. Daraus lässt sich abschätzen, dass eine Stichprobengröße von 19 Patienten ausreicht, um sicherzustellen, dass das 95-%-Konfidenzintervall dieses mittleren Deltas nicht größer als +/- 50 % der SD der Ausgangswerte ist, was bedeutet, dass eine Änderung in prä- bis postinterventionelle Scores können mit einer Genauigkeit von +/- 0,5 SD mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % geschätzt werden. Da Effekte in beiden Behandlungsgruppen abgeschätzt und miteinander verglichen werden sollen, müssen in jeder Gruppe 19 Patienten für die Analyse zur Verfügung stehen. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde mit nQuery durchgeführt.

Compliance / Verlustrate bis zur Nachsorge Die Forscher identifizierten sechs Studien mit Physiotherapie und sieben Studien mit Psychotherapie, die Ausschlussquoten während der Beurteilung der Eignung und Abbrecherquoten bei Nachsorgeuntersuchungen berichteten. Aufgrund dieser Informationen errechneten die Ermittler eine durchschnittliche Verlustrate bis zum Follow-up von etwa 19 % und Ausschlussraten während der Eignungsprüfung von 33 %. Daher planen die Prüfärzte, 61 Patienten aufzunehmen und 46 Patienten randomisiert über die beiden Gruppen zu verteilen. Gemäß den Drop-out-Raten bleiben somit 19 Patienten pro Gruppe zur Analyse übrig

Statistische Analyse Alle Analysen werden zu beschreibenden Zwecken durchgeführt. Für primäre und sekundäre Endpunkte werden die Unterschiede zwischen den Interventionsgruppen mit begleitenden Konfidenzintervallen für jede Nachbeobachtungszeit geschätzt. Für alle übrigen Variablen werden Standort- und Variationsparameter in Abhängigkeit von ihrer Messskala geschätzt. Analysen der primären und sekundären Endpunkte werden sowohl in Intention-to-Treat- als auch in Per-Protocol-Populationen durchgeführt.

In dieser Machbarkeitsstudie werden keine fehlenden Werte imputiert und es sind keine Zwischenanalysen geplant.

Die Ergebnisse dieser Machbarkeitsstudie werden für Effektgrößenberechnungen für eine nachfolgende multizentrische Bestätigungsstudie verwendet. Alle statistischen Analysen wurden und werden am Institut für Medizinische Biometrie und Statistik der Universität zu Lübeck durchgeführt.

Qualitätssicherung, Sicherheit, Überwachung und Datenüberprüfung Maßnahmen zur Qualitätssicherung und Sicherheit werden von einem hochqualifizierten klinischen wissenschaftlichen Mitarbeiter am Zentrum für Klinische Studien Lübeck (ZKS) durchgeführt. Dazu gehören ein klinisches risikobasiertes Monitoring vor Ort gemäß der ICH-GCP-Leitlinie (E6) und schriftliche Standardarbeitsanweisungen (SOPs) des ZKS-Netzwerks, um die Patientenrechte, die Patientensicherheit und die Zuverlässigkeit der Studienergebnisse zu gewährleisten. Gemäß diesen SOPs werden die Überwachungsaktivitäten vor Beginn der Studie in einem Überwachungshandbuch festgelegt.

Zur Initiierung der Studie werden die beiden Prüfzentren von einem klinisch-wissenschaftlichen Mitarbeiter des ZKS Lübeck besucht. Während der laufenden Studie werden die Zentren mindestens zweimal erneut besucht, um die Einverständniserklärungen und definierten Schlüsseldaten aller Patienten zu überprüfen. Aufgrund des geringen Risikos der beiden Eingriffe werden die Patientenakten nach dem Zufallsprinzip auf unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse untersucht. Im Rahmen der Source Data Verification (SVD) während der Studie werden Fallberichtsformulare, Patientenselbstfragebögen und klinische Bewertungen bei einer definierten Anzahl von Patienten während der beiden Vor-Ort-Besuche überprüft. Am Ende der klinischen Studie werden die beiden Standorte durch einen Abschlussbesuch geschlossen.