Метакогнитивная терапия и нейрофизиотерапия как метод лечения функциональных двигательных расстройств (ReMAP-FMD)

Дизайн испытания Предлагаемое пилотное исследование клинической осуществимости включает две группы вмешательства. Пациенты с функциональными двигательными расстройствами (ФМД) будут рандомизированы в две группы. Пациенты группы вмешательства I будут получать нейрофизиотерапию (НФТ) в течение 10 недель, а пациенты группы вмешательства II — комбинацию НФТ и метакогнитивной терапии (МКТ).

Частота и объем клинических визитов Во время скринингового визита перед участием в клиническом исследовании все пациенты будут оцениваться на соответствие требованиям с применением критериев включения и исключения, и им будет предоставлена ​​информация для получения информированного согласия. Если они соответствуют требованиям, пациенты рандомизируются в две разные группы. При исходном обследовании получают социально-демографическую информацию (возраст, пол, образование, семейное положение и т. д.) и историю болезни (возраст в начале заболевания, продолжительность заболевания, потенциальные триггеры, сопутствующие заболевания, предыдущую терапию и т. д.). На исходном уровне, сразу после завершения вмешательства и при последующих визитах через три, шесть и 12 месяцев исследователи будут использовать стандартизированный видеопротокол, который обеспечивает последовательное исследование двигательного расстройства в соответствии со стандартизированным протоколом видеоинструкций. Это позволяет исследователям слепо объективно оценивать симптомы пациентов на видео во время всех пяти визитов в рамках исследования, которые останутся слепыми к статусу лечения пациента. Оба имеют большой опыт в разработке, проведении и анализе видеорейтингов двигательных нарушений. Они будут оценивать тяжесть симптомов, применяя шкалы клинической оценки и анкеты для пациентов с функциональными двигательными расстройствами. Базовый визит займет два часа, а постинтервенционные и последующие визиты будут длиться по одному часу каждый.

Медицинская проблема и значение. Пациенты с ящуром имеют различные патологические движения, такие как функциональный тремор, дистония, миоклонус или нарушения походки, а также часто другие симптомы и признаки, указывающие на поражение нервной системы. Ящур несовместим с симптомами и признаками четко выраженных неврологических нарушений и не связан со структурной аномалией нервной системы. Важно отметить, что расстройства ящура могут быть надежно диагностированы клинически на основании характерных признаков, в том числе несоответствия симптомов в отношении анатомии и физиологии, вариабельной феноменологии, зависимости от внимания, т.е. повышенной отвлекаемости, увлеченности и других специфических признаков, например, симптома Гувера. Таким образом, ящур не является диагнозом исключения. Хотя ящур называют «психогенным» или «конверсионно-двигательным расстройством», предполагая психопатологию в качестве предварительного условия, у большого процента пациентов на самом деле нет сопутствующих психиатрических заболеваний.

Уровень дистресса, инвалидности и хронизации симптомов у больных с ящуром сравним или даже выше, чем у больных с определенными неврологическими расстройствами. Ящуры очень распространены и наряду с другими расстройствами из спектра функциональных неврологических расстройств (ФНР) составляют до одной трети новых обращений в неврологические клиники. Их распространенность в частной неврологической практике составляет около 16% и почти так же высока, как у пациентов с головными болями (19%) или эпилепсией (14%). Ящуры составляют до 20% пациентов, обращающихся в клиники двигательных расстройств. Однако схема ухода за этими пациентами крайне непоследовательна, и большинство пациентов чувствуют себя неудовлетворенными лечением, которое они получают.

Одной из причин этого неудовлетворительного сценария, который также серьезно влияет на систему здравоохранения Германии, является отсутствие общепринятых терапевтических рекомендаций для пациентов с ФНР. Часто пациентов направляют от одного специалиста к другому, и ни невролог, ни психиатр не берут на себя долгосрочное наблюдение за этими пациентами из-за отсутствия проверенных стратегий лечения. Пациенты обычно обращаются за советом к разным специалистам и часто получают ненужные, дорогостоящие диагностические процедуры, которые могут быть связаны с осложнениями. Это приводит к повторным направлениям к специалистам, ненужному использованию ценных ресурсов системы здравоохранения и вторичной ятрогенной заболеваемости. Шотландское исследование неврологических симптомов показало, что пациенты, страдающие ФНР, создают в Шотландии прямые расходы на здравоохранение в размере около 11,3 млн фунтов стерлингов в год. Исследование, проведенное в США, оценило прямые затраты на здравоохранение пациентов с ФНР в США примерно в 256 миллиардов долларов. По сравнению с другими неврологическими расстройствами пациенты с ФНР нуждаются не только в значительно большем количестве первичных, специализированных и неотложных посещений, но и в стационарных и амбулаторных приемах.

Поэтому срочно необходимы стратегии лечения, отвечающие потребностям пациентов с ящуром. Однако поиск эффективного лечения осложняется тем, что клинические симптомы ящура весьма неоднородны. Интересно, что недавние нейрофизиологические исследования предполагают общий основной механизм заболевания у пациентов с ящуром. Например, в парадигме временной дискриминации у пациентов с ящуром была снижена скорость дрейфа, что указывает на общий дефицит обработки информации. Кроме того, у пациентов с ящуром наблюдалось значительное уменьшение физиологического затухания самостоятельно генерируемых перцептивных стимулов, отражающее измененное чувство действия, вероятно, как следствие аберрантного распределения ресурсов внимания, что также может объяснить, почему произвольные движения не воспринимаются как таковые. Концептуально это требует терапевтических подходов, при которых тренируется перефокусировка внимания. В этом отношении MCT и NPT являются многообещающими вариантами лечения. MCT, как форма когнитивно-поведенческой терапии, фокусируется на представлениях пациентов об их собственном разуме и познании (метапознание). Он объясняет, как дисфункциональные модели мышления и самосознания могут привести к ящуру и поддерживать его, и обучает пациентов сознательно (пере) фокусировать свое внимание на неприятных или тревожных психических процессах. Это было успешно установлено в пилотном исследовании, проведенном в исследовательском центре (Университетская клиника Шлезвиг-Гольштейн = UKSH) для лечения пациентов с синдромом Жиля де ла Туретта. NPT основан на переобучении физическим движениям путем демонстрации того, что нормальное движение возможно (по крайней мере, частично), чтобы помочь пациентам поверить в свои собственные двигательные способности.

Важно отметить, что у пациентов с ящуром есть потенциал для полного выздоровления, если применяется достаточное лечение. Поэтому ожидается, что терапевтические подходы клинических испытаний, в случае успеха, окажут немедленное и сильное влияние на лечение пациентов с ящуром, включая улучшение качества жизни и снижение нагрузки на систему здравоохранения. Последнее особенно актуально в условиях нынешней пандемии коронавирусной болезни 19 (COVID-19), учитывая, что заболеваемость ящуром, как известно, возрастает по мере социальных кризисов. Это, по крайней мере частично, объясняется тем фактом, что страх и неуверенность, как известно, увеличивают частоту нервно-психических расстройств, включая ящур.

Обоснование аспектов дизайна Результаты предлагаемого пилотного исследования осуществимости предоставят важную информацию о НПВ и комбинированном размере эффекта НПВ/МСТ для расчетов мощности и размера выборки в запланированном впоследствии многоцентровом подтверждающем исследовании. Кроме того, в предлагаемом технико-экономическом обосновании будет изучено согласие пациентов на вмешательства. По отзывам пациентов возможна адаптация вмешательств для последующего подтверждающего исследования.

Предлагаемый размер выборки/расчет мощности Размер выборки был рассчитан с целью обеспечения возможности оценки эффекта вмешательств с достаточной точностью. Для этой цели эффект основан на индивидуальном изменении двигательных показателей между исходным уровнем и через двенадцать месяцев. Основываясь на данных единственного исследования с опубликованными индивидуальными баллами пациентов (PMDRS) до и после когнитивно-поведенческой терапии, можно ожидать снижения баллов после вмешательства со средним (дельта) -26,87 и SD (дельта) 18,58. Исходя из этого, можно сделать вывод, что размер выборки из 19 пациентов достаточен, чтобы гарантировать, что 95% доверительный интервал этой средней дельты не шире, чем +/- 50% стандартного отклонения исходных баллов, что означает, что изменение в показатели до и после вмешательства могут быть оценены с точностью +/- 0,5 SD с вероятностью 95%. Учитывая, что эффекты должны оцениваться в обеих группах лечения и сравниваться друг с другом, необходимо иметь 19 пациентов для анализа в каждой группе. Расчет размера выборки был выполнен с использованием nQuery.

Соответствие требованиям/частота выбывания из исследования Исследователи выявили шесть исследований с применением физиотерапии и семь исследований с применением психотерапии, в которых сообщалось о показателях исключения при оценке соответствия требованиям и показателях выбывания из контрольных посещений. На основании этой информации исследователи подсчитали, что средний показатель потери для последующего наблюдения составил около 19%, а уровень исключения при оценке соответствия критериям — 33%. Таким образом, исследователи планируют включить 61 пациента и рандомизировать 46 пациентов в две группы. Согласно показателям отсева, у нас останется 19 пациентов на группу для анализа.

Статистический анализ Все анализы будут выполняться в описательных целях. Для первичных и вторичных конечных точек будут оцениваться различия между группами вмешательства с соответствующими доверительными интервалами для каждого периода наблюдения. Для всех остальных переменных параметры местоположения и вариации будут оцениваться в зависимости от масштаба их измерения. Анализы первичных и вторичных конечных точек будут выполняться как в популяциях, намеренных лечить, так и в популяциях по протоколу.

В этом технико-экономическом обосновании никакие отсутствующие значения не будут вводиться, и промежуточный анализ не планируется.

Результаты этого технико-экономического обоснования будут использованы для расчета величины эффекта для последующего многоцентрового подтверждающего исследования. Все статистические анализы проводились и будут проводиться в Институте медицинской биометрии и статистики Любекского университета.

Обеспечение качества, безопасность, мониторинг и анализ данных Меры по обеспечению качества и безопасности будут осуществляться высококвалифицированным научным сотрудником Центра клинических испытаний Любека (ZKS). Они будут включать клинический мониторинг рисков на месте в соответствии с руководством ICH-GCP (E6) и письменные стандартные операционные процедуры (СОП) сети ZKS для обеспечения прав пациентов, безопасности пациентов и надежности результатов испытаний. В соответствии с этими СОП действия по мониторингу будут определены в руководстве по мониторингу до начала испытания.

Чтобы начать исследование, два испытательных центра посетит научный сотрудник ZKS Lübeck. В ходе продолжающегося испытания сайты будут посещены снова как минимум два раза для проверки информированного согласия и определенных ключевых данных всех пациентов. Из-за низкого риска двух вмешательств файлы пациентов будут случайным образом проверены на наличие нежелательных и серьезных нежелательных явлений. В рамках проверки исходных данных (SVD) во время исследования формы отчетов о случаях заболевания, самоанкеты пациентов и клинические рейтинги будут проверяться у определенного количества пациентов во время двух визитов на место. По окончании клинического испытания оба центра будут закрыты заключительным визитом.