Metakognitiv terapi och neurofysioterapi som behandling för funktionella rörelsestörningar (ReMAP-FMD)

Försöksdesign Den föreslagna pilotstudien för klinisk genomförbarhet innehåller två interventionsgrupper. Patienter med funktionella rörelsestörningar (FMD) kommer att randomiseras i de två grupperna. Patienter i interventionsgrupp I kommer att få 10 veckors neuro-fysioterapi (NPT) och patienter i interventionsgrupp II en kombination av NPT och metakognitiv terapi (MCT).

Frekvens och omfattning av prövningsbesök Vid ett screeningbesök före deltagande i den kliniska prövningen kommer alla patienter att bedömas för kvalificering genom att tillämpa inklusions- och uteslutningskriterierna och kommer att förses med information för att erhålla informerat samtycke. Om de är berättigade randomiseras patienterna till de två olika grupperna. Vid baslinjeundersökning erhålls socialdemografisk information (ålder, kön, utbildning, familjestatus etc.) och medicinsk historia (ålder vid debut, sjukdomslängd, potentiella triggers, komorbiditeter, tidigare terapier etc.). Vid baslinjen, omedelbart efter avslutad intervention och vid tre, sex och 12 månaders uppföljningsbesök kommer utredarna att använda ett standardiserat videoprotokoll som säkerställer konsekvent undersökning av rörelsestörningen enligt ett standardiserat videostyrt instruktionsprotokoll. Det möjliggör en blind, objektiv videovärdering av patienternas symtom vid alla fem studiebesök av utredarna som kommer att förbli blinda för patientens behandlingsstatus. Båda har lång erfarenhet av design, ledning och analys av rörelsestörningar videobetyg. De kommer att bedöma symtomens svårighetsgrad genom att tillämpa kliniska betygsskalor och frågeformulär för patienter med funktionella rörelsestörningar. Baslinjebesöket kommer att ta två timmar och post-interventionsbesöken samt uppföljningsbesöken kommer vart att ta en timme.

Medicinska problem och relevans Patienter med MKS uppvisar olika onormala rörelser såsom funktionell tremor, dystoni, myoklonus eller gångstörningar och ofta även andra symtom och tecken som tyder på involvering av nervsystemet. MKS är oförenliga med symtom och tecken på väldefinierade neurologiska störningar och är inte associerade med strukturella abnormiteter i nervsystemet. Viktigt är att MKS-störningar på ett tillförlitligt sätt kan diagnostiseras kliniskt på grundval av karaktäristiska tecken inklusive inkongruens av symtom avseende anatomi och fysiologi, varierande fenomenologi, uppmärksamhetsberoende, dvs ökad distraherbarhet, medryckning och andra specifika tecken, till exempel Hoovers tecken. FMD är alltså inte en diagnos av utanförskap. Även om mul- och klövsjuka kallades "psykogen" eller "omvandlingsrörelsestörning", vilket tyder på psykopatologi som en förutsättning, har en hög andel av patienterna faktiskt inte psykiatriska samsjukligheter.

Nivån av ångest, funktionsnedsättning och kroniska symtom hos patienter med MKS är jämförbar med eller till och med högre än hos patienter med definierade neurologiska störningar. MKS är mycket vanliga och står tillsammans med andra störningar i spektrumet av funktionella neurologiska störningar (FND) för upp till en tredjedel av nya remisser som ses på neurologiska kliniker. Deras prevalens i privata neurologiska kliniker är cirka 16 % och nästan lika hög som patienter med huvudvärk (19 %) eller epilepsi (14 %). MKS står för upp till 20 % av patienterna på kliniker för rörelsestörningar. Vårdmönstret för dessa patienter är dock mycket inkonsekvent och de flesta patienter känner sig missnöjda med den behandling de får.

En anledning till detta otillfredsställande scenario som också allvarligt påverkar det tyska sjukvårdssystemet är att det inte finns några allmänt accepterade terapeutiska riktlinjer för FND-patienter. Ofta remitteras patienter från den ena specialisten till den andra, varken neurolog eller psykiater tar på sig långtidsvården för dessa patienter på grund av brist på validerade behandlingsstrategier. Patienter söker vanligtvis råd från olika specialister och får ofta onödiga, kostnadskrävande diagnostiska procedurer som kan vara förknippade med komplikationer. Detta leder till ytterligare remisser, onödig användning av värdefulla resurser inom hälso- och sjukvården och sekundär iatrogen sjuklighet. Den skotska neurologiska symtomstudien visade att patienter som lider av FND skapar direkta vårdkostnader på cirka 11,3 miljoner pund per år i Skottland. En studie från USA uppskattade den direkta sjukvårdskostnaden för FND-patienter i USA till cirka 256 miljarder dollar. Jämfört med andra neurologiska störningar kräver FND-patienter inte bara betydligt fler besök i primärvård, specialitet och akutvård, utan även klinikadministrationer inom och öppenvård.

Därför behövs behandlingsstrategier som möter MKS-patienters behov akut. Att hitta effektiv behandling kompliceras dock av det faktum att kliniska symtom på mul- och klövsjuka är mycket heterogena. Intressant nog tyder nyligen på neurofysiologiska studier på vanliga underliggande sjukdomsmekanismer hos patienter med mul- och klövsjuka. Till exempel, i ett paradigm för tidsdiskriminering, hade mul- och klövsjuka-patienter minskade drifthastigheter, vilket pekade mot ett generaliserat underskott i informationsbehandling. Dessutom visade FMD-patienter en signifikant minskning av fysiologisk dämpning av självgenererade perceptuella stimuli, vilket återspeglar en förändrad känsla av handlingskraft, troligen som en konsekvens av avvikande tilldelning av uppmärksamhetsresurser, vilket också kan förklara varför frivilliga rörelser inte upplevs som sådana. Begreppsmässigt kräver detta terapeutiska tillvägagångssätt, där fokusering av uppmärksamhet tränas. I detta avseende är MCT och NPT lovande behandlingsalternativ. MCT, som en form av kognitiv beteendeterapi, fokuserar på patienters uppfattning om sitt eget sinne och kognition (metakognition). Den förklarar hur dysfunktionella tankemönster och självmedvetenhet kan leda till och upprätthålla mul- och klövsjuka och tränar patienter att medvetet (om)fokusera sin uppmärksamhet bort från obehagliga eller störande mentala processer. Det har framgångsrikt fastställts i en pilotstudie utförd på utredarnas studieplats (University Clinic Schleswig-Holstein = UKSH) för behandling av patienter med Gilles de la Tourettes syndrom. NPT bygger på omträning av fysisk rörelse genom att visa att normal rörelse är (åtminstone i delar) möjlig, för att underlätta patienternas förtroende för sin egen rörelseförmåga.

Viktigt är att patienter med mul- och klövsjuka har potential för en fullständig återhämtning om tillräcklig behandling tillämpas. Därför förväntas de terapeutiska tillvägagångssätten i den kliniska prövningen, om de är framgångsrika, ha omedelbar och stark inverkan på vården av mul- och klövsjuka patienter inklusive en förbättring av livskvaliteten och för att minska bördorna i hälso- och sjukvården. Det sistnämnda är särskilt relevant i den nuvarande pandemin av coronavirus sjukdom 19 (COVID-19) med tanke på att förekomsten av mul- och klövsjuka är känd för att öka med sociala kriser. Detta förklaras, åtminstone delvis, av det faktum att rädsla och osäkerhet är kända för att öka förekomsten av neuropsykiatriska störningar inklusive mul- och klövsjuka.

Motivering av designaspekter Resultaten av den föreslagna genomförbarhetspilotstudien kommer att ge viktig information om NPT och kombinerad NPT/MCT-effektstorlek för effekt- och urvalsstorleksberäkningar av ett efterföljande planerat multicenter bekräftande försök. Dessutom kommer patienternas acceptans av interventioner att undersökas i den föreslagna genomförbarhetsstudien. Enligt patienternas feedback kommer anpassning av interventionerna för en efterföljande bekräftande prövning att vara möjlig.

Föreslagen provstorlek / effektberäkningar Provstorleken beräknades med syftet att säkerställa att effekten av interventionerna kan uppskattas med tillräcklig precision. För detta ändamål baseras effekten på den individuella förändringen i motoriska poäng mellan baslinjen och efter tolv månader. Baserat på data från den enda studien med publicerade individuella patientpoäng (PMDRS) före och efter kognitiv beteendeterapi, kan en minskning av poängen efter interventionen förväntas med ett medel(delta) på -26,87 och SD(delta) på 18,58. Utifrån detta kan det uppskattas att en provstorlek på 19 patienter är tillräcklig för att säkerställa att 95 % konfidensintervall för detta medeldelta inte är bredare än +/- 50 % av SD för baslinjepoängen, vilket innebär att en förändring i pre- till post-interventionella poäng kan uppskattas med +/- 0,5 SD-noggrannhet med en sannolikhet på 95 %. Med tanke på att effekter ska uppskattas i båda behandlingsgrupperna och jämföras med varandra behöver 19 patienter finnas tillgängliga för analys i varje grupp. Provstorleksberäkning utfördes med nQuery.

Efterlevnad/förlustfrekvens vid uppföljning Utredarna identifierade sex studier som använde sjukgymnastik och sju studier med tillämpning av psykoterapi som rapporterade uteslutningsfrekvenser under bedömningen av behörighet och avhopp från uppföljningsbesök. På grund av denna information beräknade utredarna en genomsnittlig förlust för uppföljning på cirka 19 % och uteslutningsgraden under bedömningen för kvalificering på 33 %. Därför planerar utredarna att registrera 61 patienter och randomisera 46 patienter över de två grupperna. Enligt bortfallet kommer detta att lämna oss med 19 patienter per grupp som ska analyseras

Statistisk analys Alla analyser kommer att utföras i beskrivande syfte. För primära och sekundära effektmått kommer skillnader mellan interventionsgrupper att uppskattas med åtföljande konfidensintervall för varje uppföljningstid. För alla återstående variabler kommer plats- och variationsparametrar att uppskattas beroende på deras mätskala. Analyser av primära och sekundära effektmått kommer att utföras både i intention-to-treat och per-protokollpopulationer.

I denna förstudie kommer inga saknade värden att imputeras och inga interimsanalyser planeras.

Resultaten av denna genomförbarhetsstudie kommer att användas för effektstorleksberäkningar för en efterföljande multicenter konfirmerande studie. Alla statistiska analyser gjordes och kommer att göras vid Institutet för medicinsk biometri och statistik, universitetet i Lübeck.

Kvalitetssäkring, säkerhet, övervakning och datagranskning Åtgärder för kvalitetssäkring och säkerhet kommer att utföras av en högt kvalificerad klinisk forskningsassistent vid Center for Clinical Trials Lübeck (ZKS). De kommer att inkludera klinisk riskbaserad övervakning på plats enligt ICH-GCP-riktlinjen (E6) och skriftliga standardoperativa procedurer (SOPs) för ZKS-nätverket för att säkerställa patienträttigheter, patientsäkerhet och tillförlitlighet av försöksresultat. Enligt dessa SOP kommer övervakningsaktiviteter att definieras i en övervakningsmanual innan försöket påbörjas.

För att initiera studien kommer de två prövningsställena att besökas av en klinisk forskningsassistent vid ZKS Lübeck. Under den pågående studien kommer webbplatser att besökas igen minst två gånger för att kontrollera informerade samtycken och definierade nyckeldata för alla patienter. På grund av den låga risken för de två interventionerna kommer patientjournaler att slumpvis screenas för negativa och allvarliga biverkningar. Inom ramen för källdataverifiering (SVD) under prövningen kommer fallrapportformulär, patienternas självfrågeformulär och kliniska betyg att kontrolleras inom ett definierat antal patienter under de två besöken på plats. I slutet av den kliniska prövningen kommer de två platserna att stängas av ett avslutande besök.