- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT05426577
Hodnocení méně invazivních postupů léčby viscerální leishmaniózy Monitorovací test účinnosti léčby (VL-ToC)
Pokud se neléčí, viscerální leishmanióza (VL) je smrtelná. Největší zátěž VL na světě je ve východní Africe, kde chybí diagnostické a testovací nástroje a léčba přizpůsobená terénu. Současným laboratorním nástrojem, který pomáhá posoudit vyléčení, selhání léčby a relaps, je mikroskopie založená na invazivním odběru vzorků (např. aspirát sleziny nebo kostní dřeně). Neinvazivní, citlivější nástroje umožní tato hodnocení s minimálním rizikem a nepohodlí pro pacienty.
Tato studie si klade za cíl vyhodnotit imunologické a molekulární testy k predikci vyléčení a relapsu a nahradit jimi současné invazivní metody.
Studie bude provedena ve Výzkumném a léčebném centru leishmaniózy (LRTC), Gondar University Hospital, Etiopie Bude se jednat o neintervenční studii, hodnocené nástroje budou považovány za indexové testy; jejich výsledky neovlivní léčbu pacienta během trvání studie. Vedení pacientů se bude řídit národními směrnicemi pro diagnostiku a léčbu VL v Etiopii.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
KONTEXT Viscerální leishmanióza (VL), neboli kala-azar, je způsobena parazitickými prvoky komplexu druhů Leishmania donovani, kteří se přenášejí kousnutím infikovaných samic písečných mušek flebotominových. VL má celosvětové rozšíření v celé Asii, východní Africe, Jižní Americe a Středomoří. U části infikovaných jedinců se objevují zákeřně se vyvíjející symptomy, se splenomegalií, nepravidelnou horečkou, anémií nebo pancytopenií, úbytkem hmotnosti a slabostí, které se objevují postupně v průběhu týdnů nebo dokonce měsíců. A nemoc může být bez léčby smrtelná až v 90 % případů.
V roce 1990 se celosvětový výskyt VL odhadoval na 500 000 případů ročně. Od té doby se výrazně snížil. Zpráva WHO o 14 zemích s vysokou zátěží (> 100 případů/rok) hlásila 30 758 nových případů VL v roce 2014 s podhodnocením 1,2 až 4krát. Toto drastické snížení v posledních desetiletích je z velké části přičítáno prudkému poklesu výskytu v jihovýchodní Asii, z přibližně 50 000 hlášených případů v letech 2006–2007 na 10 311 v roce 2014. K poklesu přispěla úspěšná eliminační kampaň, přirozené výkyvy ve výskytu a zlepšení místních životních podmínek. V současnosti je celosvětově nejvyšší zátěž VL ve východní Africe, kde chybí vhodné diagnostické nástroje a léčba. Většina případů je pozorována v Etiopii, Keni, Somálsku, Súdánu, Jižním Súdánu a Ugandě. Ze šesti zemí, které v současnosti představují 91 % celkové zátěže VL na celém světě, jsou čtyři ve východní Africe – Etiopie, Jižní Súdán, Súdán a Somálsko.
Vzhledem k tomu, že v jihovýchodní Asii bylo dosaženo cílů pro eliminaci VL, WHO nedávno vyzvala partnery, aby zlepšili nástroje pro lepší kontrolu a případnou eliminaci VL ve specifických ohniscích ve východní Africe. Mezi důležité výzvy pro kontrolu nemocí patří: nekonzistentní výkon RDT v různých regionech; suboptimální účinnost léčby potenciálně toxickými injekčními léky; nedostatek monitorování lékové rezistence; nedostatečný přístup k včasné diagnóze a léčbě; a nedostatek testu vyléčení a predikce relapsů. To vše má významný vliv na nemocnost, úmrtnost, ztrátu kvality života a ekonomický rozvoj. Věříme, že zlepšení přístupu k diagnostickým a léčebným monitorovacím nástrojům pro VL je základním kamenem úspěšné kontroly/eliminace VL.
Nové léky a kombinace léků pro VL jsou hodnoceny partnery DNDi a LEAP na několika studijních místech, kteří prokázali, že ve východní Africe nabízí stiboglukonát sodný (SSG) a paromomycin (PM) v kombinaci výhodu oproti předchozí monoterapii SSG. Pečlivé sledování pacienta během léčby a následného sledování poskytuje jedinečnou příležitost pro hodnocení nových nástrojů a markerů vyléčení a relapsů, jak navrhujeme v této studii.
ODŮVODNĚNÍ STUDIE Do klinických studií VL jsou zařazováni pacienti splňující předem definovaná kritéria pro zařazení na základě diagnózy pomocí Leishmania pozitivního aspirátu tkáně (slezina, kostní dřeň nebo lymfatické uzliny) a mikroskopie, což je také metoda používaná jako parazitologický test vyléčení na konci léčby. Ačkoli je tato tradiční metoda citlivá (proměnná v závislosti na vzorku tkáně), má svá omezení, která zaručují nové vylepšené neinvazivní nástroje. Aspirace sleziny a mikroskopie mají také svá omezení, včetně potíží s harmonizací výsledků mikroskopie, protože tkáňové aspiráty nejsou homogenní, což odráží nepřesné hodnocení zátěže parazity. U mnoha pacientů se slezina léčbou zmenšuje, což ztěžuje monitorování pomocí aspirace sleziny na konci léčby. V těchto případech jsou aspiráty kostní dřeně často analyzovány pro účely testu vyléčení, což ještě více ztěžuje kvantitativní srovnání zátěže parazity před a po léčbě. Konečně, aspirace sleziny je invazivní s rizikem závažných komplikací.
Diagnostika VL pomocí citlivého diagnostického testu na základě periferní krve je mnohem příznivější. Testy amplifikace nukleové kyseliny (NAAT) se ukázaly jako citlivé pro detekci parazitů Leishmania v krvi a mají potenciální roli v diagnostickém algoritmu primární VL. V endemických podmínkách VL je však většina NAAT omezena na dobře vybavené laboratoře. Nedávno FIND ve spolupráci s dalšími partnery vyvinul robustní NAAT, smyčkou zprostředkovanou izotermickou amplifikaci (LAMP), kterou lze použít na základní laboratorní úrovni (např. mikroskopická laboratoř). Další výhodou LAMP je to, že při použití fluorimetru nebo turbidimetru může reprodukovatelně semikvantifikovat zátěž parazity a vyhnout se tak klasifikaci parazitů na základě mikroskopie tkání získaných invazivně. WHO nedávno doporučila LAMP pro diagnostiku plicní tuberkulózy.
Hlavní výzkumnou prioritou, na kterou upozornil Expertní výbor WHO pro kontrolu leishmaniózy, je identifikace biomarkeru selhání léčby a relapsů, na rozdíl od vyléčení po chemoterapii [1]. Nové nástroje a biomarkery pro monitorování imunitní odpovědi pacientů s VL během terapie, jako jsou izotypy imunoglobulinů nebo cytokiny, a které lze použít k predikci relapsů, jsou důležité ve východní Africe, vzhledem k vysoké míře relapsů a koinfekci VL/HIV je hlavní determinantou relapsů [1,3]. Nové testy uvolňování interferonu-y založené na T-buňkách ukázaly, že IFN-y v plné krvi stimulované Leishmanií se postupně a významně zvyšuje po úspěšné léčbě pacientů infikovaných L. donovani nebo L. infantum. Stimulace plné krve a test uvolňování cytokinů (CRA) a test buněčné proliferace (CPA) prokázaly svou užitečnost k predikci relapsů u imunodepresivních pacientů. Analýza CRA a IFN-γ pomohla potvrdit vyléčení a riziko relapsů u jedinců po transplantaci solidních orgánů, zatímco CPA byla dobrým prediktivním markerem neobjevení se relapsů u HIV pacientů koinfikovaných Leishmanií. Na druhou stranu, s použitím jednoduchých sérologických testů (ELISA) byly předloženy silné důkazy pro použití anti-Leishmania IgG1 při sledování výsledků léčby u VL [10]. Navrhujeme spolupráci mezi evropskými a etiopskými výzkumnými institucemi se spolehlivými odbornými znalostmi o VL, které budou využívat pracovní infrastrukturu LEAP k vyhodnocení užitečnosti testu ELISA detekujícího protilátky IgG1 proti Leishmania, proliferaci lymfocytů specifickou pro Leishmania, testy uvolňování cytokinů a LAMP k predikci selhání léčby a relapsu u pacientů s VL.
Vzhledem k tomu, že v jihovýchodní Asii bylo dosaženo cílů pro eliminaci VL, WHO nedávno vyzvala partnery, aby zlepšili nástroje pro lepší kontrolu a případnou eliminaci VL ve specifických ohniscích ve východní Africe. Mezi důležité výzvy pro kontrolu nemocí patří: nekonzistentní výkon RDT v různých regionech; suboptimální účinnost léčby potenciálně toxickými injekčními léky; nedostatek monitorování lékové rezistence; nedostatečný přístup k včasné diagnóze a léčbě; a nedostatek testu vyléčení a predikce relapsů. To vše má významný vliv na nemocnost, úmrtnost, ztrátu kvality života a ekonomický rozvoj. Zlepšení přístupu k diagnostickým a léčebným monitorovacím nástrojům pro VL je základním kamenem úspěšné kontroly/eliminace VL.
CÍLE Cílem navrhované studie je vyhodnotit imunologické (test uvolňování cytokinů z plné krve, test buněčné proliferace, IgG1 anti-Leishmania) a molekulární (smyčkou zprostředkovaná izotermická amplifikace) testy za účelem predikce vyléčení a relapsu a nahradit těmito testy současné invazivní metody.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Gondar, Etiopie, PO BOX 196
- Nábor
- Leishmaniasis Research and Treatment Centre, Gondar University Hospital
-
Kontakt:
- Rezika Mohammed, MD, PhD
- E-mail: rezikamohammed@yahoo.com
-
Kontakt:
- Eleni Ayele, MD
- E-mail: eleniayele2@gmail.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s klinickými příznaky a symptomy VL a konfirmační parazitologickou mikroskopickou diagnózou.
- Pacienti, u kterých byl získán písemný informovaný souhlas (pokud jsou starší 18 let) nebo podepsaný rodiči (rodiči) nebo zákonným zástupcem u pacientů mladších 18 let (v případě nezletilých je třeba získat také souhlas dětí podle regulačních požadavků země).
Kritéria vyloučení:
Případy VL nebudou do studie zařazeny, pokud platí některé z následujících kritérií vyloučení:
- Pacienti, u kterých došlo k relapsu VL, post- nebo para-kala-azar dermální leishmanióze nebo kteří během posledních šesti měsíců užívali jakékoli léky proti leishmanii.
Pacienti, kteří nemají nárok na léčbu pomocí SSG+PM:
- Pacienti s těžkou podvýživou.
- Pacienti s pozitivní diagnózou HIV.
- Pacienti s předchozí anamnézou hypersenzitivní reakce nebo známé alergie na lék na kteroukoli ze studovaných léčeb (SSG nebo PM).
- Pacienti s předchozí anamnézou srdeční arytmie nebo s klinicky významným abnormálním EKG.
- Pacienti trpící souběžnou závažnou infekcí, jako je TBC nebo jakékoli jiné závažné základní onemocnění (kardiální, ledvinové, jaterní) nebo chronickým onemocněním, které by bránilo hodnocení pacientovy odpovědi na studovanou medikaci.
- Pacienti, kteří nemohou dodržet plánované postupy a plánované návštěvy protokolu studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Pouze případ
- Časové perspektivy: Budoucí
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Posoudit diagnostický výkon hodnocených imunologických testů za účelem predikce vyléčení a selhání léčby na konci léčby
Časové okno: Po 6 měsících sledování
|
Bude uvedena citlivost, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty
|
Po 6 měsících sledování
|
Posoudit diagnostický výkon hodnocených molekulárních testů za účelem predikce vyléčení a selhání léčby na konci léčby
Časové okno: Po 6 měsících sledování
|
Bude uvedena citlivost, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty
|
Po 6 měsících sledování
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Posoudit diagnostickou výkonnost hodnocených imunologických testů pro predikci vyléčení, selhání léčby a relapsu během sledování
Časové okno: 17 dnů od zahájení léčby
|
Po ukončení léčby bude uvedena citlivost, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty
|
17 dnů od zahájení léčby
|
Posoudit diagnostickou výkonnost hodnocených molekulárních testů pro predikci vyléčení, selhání léčby a relapsu během sledování
Časové okno: 17 dnů od zahájení léčby
|
Po ukončení léčby bude uvedena citlivost, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty
|
17 dnů od zahájení léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- VL-ToC-AfriKADIA
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .