内臓リーシュマニア症の治療効果のモニタリング試験 (VL-ToC)

内臓リーシュマニア症 (VL)、またはカラアザールは、リーシュマニア ドノバニ種複合体の寄生原虫によって引き起こされ、感染したメスのフレボトミン サシバエに刺されることによって伝染します。 VL は、アジア、アフリカ東部、南アメリカ、地中海沿岸に世界的に分布しています。 感染者の一部は、脾腫、不規則な発熱、貧血または汎血球減少症、体重減少および衰弱などの潜行的に進行する症状を呈し、数週間または数か月にわたって進行します. そしてこの病気は、最大 90% の症例で、治療しなければ致命的になる可能性があります。

1990 年には、VL の世界的な発生率は年間 500,000 例と推定されました。 それ以来、それは大幅に減少しました。 14 の高負荷国 (> 100 症例/年) に関する WHO の報告では、2014 年に 30,758 例の VL の新規症例が報告されており、1.2 倍から 4 倍の過小報告でした。 過去数十年間のこの劇的な減少は、2006 年から 2007 年に報告された約 50,000 件の症例から、2014 年には 10,311 件に報告された東南アジアでの発生率の急激な低下に大きく起因しています。 撲滅キャンペーンの成功、発生率の自然な変動、および地域の生活条件の改善が、減少に貢献しています。 現在、世界中でVLの負担が最も高いのはアフリカ東部であり、適切な診断ツールと治療が不足しています。 ほとんどの症例は、エチオピア、ケニア、ソマリア、スーダン、南スーダン、ウガンダで観察されています。 現在、世界全体の VL 負荷の 91% を占める 6 か国のうち、4 か国は東アフリカにあります。エチオピア、南スーダン、スーダン、ソマリアです。

東南アジアで VL 撲滅の目標が達成されていることから、WHO は最近、東アフリカの特定の病巣で VL をより適切に管理し、最終的に撲滅するためのツールを改善するようパートナーに働きかけました。 疾病管理の重要な課題には、次のようなものがあります。異なる地域での RDT の一貫性のないパフォーマンス。毒性の可能性がある注射剤による治療の有効性が最適ではない。薬剤耐性モニタリングの欠如;早期診断と治療への不十分なアクセス。そして、治癒のテストと再発の予測の欠如。 これらすべてが、罹患率、死亡率、生活の質の低下、および経済発展に重大な影響を及ぼします。 VL の診断および治療モニタリング ツールへのアクセスを改善することは、VL の制御/除去アプローチを成功させるための基礎であると考えています。

VL の新しい薬と薬の組み合わせは、いくつかの研究施設で DNDi と LEAP パートナーによって評価されており、東アフリカでは、スチボグルコン酸ナトリウム (SSG) とパロモマイシン (PM) の組み合わせが以前の SSG 単剤療法と比較して利点を提供することが示されました。 この研究で提案するように、治療とフォローアップ中の綿密な患者モニタリングは、新しいツールと治癒と再発のマーカーを評価するためのユニークな機会を提供します。

研究の根拠 VL 臨床試験では、リーシュマニア陽性の組織吸引物 (脾臓、骨髄またはリンパ節) および顕微鏡検査による診断に基づいて、事前に定義された選択基準を満たす患者が登録されます。治療の終わりに。 敏感ではありますが (組織サンプルによって異なります)、この従来の方法には限界があり、新しい改良された非侵襲的ツールが保証されます。 脾臓吸引と顕微鏡検査には、寄生虫の負荷の不正確な評価を反映して、組織吸引物が均一ではないため、顕微鏡検査の結果を調和させることの難しさなどの制限もあります。 多くの患者では、治療により脾臓が縮小し、治療終了時の脾臓吸引によるモニタリングが困難になります。 これらの場合、骨髄吸引物はしばしば治療のテストのために分析され、治療前後の寄生虫負荷の定量的比較をさらに困難にします。 最後に、脾臓吸引は侵襲的であり、重度の合併症のリスクがあります。

末梢血に基づく感度の高い診断テストを使用して VL を診断することは、はるかに有利です。 核酸増幅検査 (NAAT) は、血液中のリーシュマニア原虫の検出に敏感であることが証明されており、一次 VL の診断アルゴリズムに潜在的な役割を果たします。 ただし、VL 固有の環境では、ほとんどの NAAT は設備の整った研究所に限定されています。 最近、FINDは他のパートナーと協力して、基本的な実験室レベルで使用できる堅牢なNAAT、ループ媒介等温増幅（LAMP）を開発しました（例： 顕微鏡検査室）。 LAMP の追加の利点は、蛍光光度計または濁度計を使用することで、寄生虫の負荷を再現可能に半定量化し、侵襲的に得られた組織の顕微鏡検査に基づく寄生虫のグレーディングを回避できることです。 WHO は最近、肺結核の診断に LAMP を推奨しました。

リーシュマニア症の制御に関する WHO 専門家委員会によって強調された研究の最優先事項は、化学療法後の治癒ではなく、治療の失敗と再発のバイオマーカーの特定です [1]。 免疫グロブリンアイソタイプやサイトカインなど、治療中のVL患者の免疫応答を監視するための新しいツールとバイオマーカーは、再発の予測に使用でき、高い再発率とVL / HIVの重複感染を考えると、アフリカ東部では重要です。再発の主要な決定要因です [1,3]。 新しい T 細胞ベースのインターフェロン-γ 放出アッセイにより、L. ドノバニまたは L. インファンタムに感染した患者の治療が成功した後、リーシュマニア刺激全血中の IFN-γ が徐々にかつ有意に増加することが示されました。 全血刺激およびサイトカイン放出アッセイ (CRA) および細胞増殖アッセイ (CPA) は、免疫抑制患者の再発を予測する有用性を実証しています。 CRA および IFN-γ 分析は、固形臓器移植患者の治癒と再発のリスクを確認するのに役立ちましたが、CPA は、リーシュマニア症に同時感染した HIV 患者の再発の非出現の優れた予測マーカーでした。 一方、単純な血清学的検査 (ELISA) を使用することで、抗リーシュマニア IgG1 を VL の治療結果のモニタリングに使用できるという強力な証拠が提示されています [10]。 我々は、抗リーシュマニア IgG1 抗体、リーシュマニア特異的リンパ球増殖、サイトカイン放出アッセイ、LAMP を検出する ELISA 試験の有用性を評価するために、LEAP の作業インフラストラクチャを活用して、VL に関する確かな専門知識を持つヨーロッパとエチオピアの研究機関間の協力を提案します。 VL 患者の治療の失敗と再発を予測する。

東南アジアで VL 撲滅の目標が達成されていることから、WHO は最近、東アフリカの特定の病巣で VL をより適切に管理し、最終的に撲滅するためのツールを改善するようパートナーに働きかけました。 疾病管理の重要な課題には、次のようなものがあります。異なる地域での RDT の一貫性のないパフォーマンス。毒性の可能性がある注射剤による治療の有効性が最適ではない。薬剤耐性モニタリングの欠如;早期診断と治療への不十分なアクセス。そして、治癒のテストと再発の予測の欠如。 これらすべてが、罹患率、死亡率、生活の質の低下、および経済発展に重大な影響を及ぼします。 VL の診断および治療モニタリング ツールへのアクセスを改善することは、VL の制御/排除アプローチを成功させるための基礎です。

目的 提案された研究の目的は、免疫学的（全血サイトカイン放出アッセイ、細胞増殖アッセイ、IgG1抗リーシュマニア）および分子（ループ媒介等温増幅）試験を評価して、治癒と再発を予測し、これらを現在の侵襲的な方法。