Účinnost a bezpečnost dapagliflozinu pro nemocniční management pacientů s diabetem 2. typu

Pozadí

Dobrá kontrola glykémie je zásadní pro zlepšení klinických výsledků u hospitalizovaných pacientů s diabetem. Vícenásobné injekce inzulínu (jedna dávka dlouhodobě působícího inzulínu a tři dávky rychle působících bolusových inzulínů před jídlem) jsou standardem péče o nemocniční management pacientů s diabetem. Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) jsou třídou látek snižujících glukózu, které se stále více používají u pacientů s diabetem 2. typu kvůli mnohočetným pleiotropním účinkům. Tyto léky snižují kardiovaskulární mortalitu, zejména snížením rizika srdečního selhání, a také zlepšují výsledky ledvin. Role inhibitorů SGLT-2 v léčbě pacientů přijatých do nemocnice v prostředí nekritické péče nebyla hodnocena. Navrhovaná studie tedy poskytne klinicky užitečné informace o účinnosti (kontrola krevní glukózy) a bezpečnosti (hypoglykémie) dapagliflozinu (inhibitor SGLT-2) pro léčbu hospitalizovaných pacientů s diabetem 2. typu.

souhrn

Účelem studie je prověřit, zda léčba dapagliflozinem plus inzulinem ve srovnání se samotným inzulinem (bazální bolusový inzulin) povede k podobné kontrole hladiny glukózy v krvi a podobné míře komplikací u pacientů s diabetem, kteří jsou přijati do nemocnice v nemocnici nekritické nastavení.

Zbraně a zásahy

Účastníci Arms Study s diabetem 2. typu podstupující elektivní operaci bypassu koronární artérie (CABG) dostanou režim bazál-bolus (jedna dávka dlouhodobě působícího bazálního inzulínu a tři dávky rychle působících bolusových inzulínů před jídlem) třetí den chirurgický zákrok (přechod z intravenózní infuze inzulínu). Jedna skupina (dapagliflozinová skupina) bude dostávat dapagliflozin 10 mg denně navíc k režimu bazál-bolus, zatímco další skupina (skupina bazál-bolus) bude dostávat bazál-bolus inzulín bez dapagliflozinu. Obě ramena dostanou glargin U300 jako bazální inzulín a lispro U100 jako rychle působící bolusový inzulín.

Dapagliflozinová skupina:

Dapagliflozin 10 mg, každý den před snídaní. Glargin inzulín 300 jednotek/ml, průměrná dávka: 10-20 U/den; Inzulin lispro 100 jednotek/ml, průměrná dávka: 10-30 U/den

Bazálně-bolusová skupina:

inzulín glargin; 300 jednotek/ml, průměrná dávka: 10-20 U/den; Inzulin lispro 100 jednotek/ml, průměrná dávka: 10-30 U/den

Primární měření výsledku Noninferiorita v průměrných rozdílech mezi skupinami v jejich denních koncentracích glukózy v krvi. [Časový rámec: Prvních 7 dní terapie v nemocnici a 5 dní po propuštění]

Glykémie bude měřena před snídaní, před obědem, před večeří a v noci (03:00). Průměrná denní koncentrace glukózy v krvi bude vypočítána za účelem stanovení rozdílů v kontrole glykemie u hospitalizovaných pacientů s diabetem 2. typu léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin bazal-bolus nebo bazál-bolus, s použitím glarginu U300 jako bazálního inzulinu a inzulinu lispro U100 před jídlem.

Výpočet velikosti vzorku

Noninferiorita pro primární koncový bod kontroly glykémie bude definována jako průměrný rozdíl v glykémii <18 mg/dl mezi dapagliflozinovou skupinou a bazální bolusovou skupinou. Rozdíl v glykémii takového rozsahu byl hlášen v jiných studiích superiority jako neklinicky významný a je menší než významné léčebné účinky. Za předpokladu, že skutečný rozdíl v glykémii mezi léčebnými skupinami je nulový, a za použití jednostranných dvouvzorkových t testů, požadoval hlavní výzkumný pracovník 90 subjektů pro každou léčebnou skupinu k dosažení 90% výkonu. Hlavní řešitel neočekává žádnou míru opotřebení. Principal Investigato si kladl za cíl zapsat celkem 200 subjektů k dosažení >90% výkonu.

Postupy

Pacienti budou léčeni inzulinovým režimem bazal-bolus, jak bylo popsáno dříve. Stručně řečeno, všichni účastníci studie dostanou inzulínovou infuzi, dokud nebude zahájena měkká dieta. Vypočte se dávka inzulinu (jednotky/hodinu) za poslední 4 hodiny a tato dávka se vynásobí 24, aby se získalo využití inzulinu za 24 hodin, přičemž 80 % této 24hodinové dávky byla celková denní dávka (TDD). Polovina TDD bude podávána jako bazální inzulin (glargin U300) jednou denně v 11:00 a polovina jako prandiální inzulin (lispro U100) rozdělená do tří stejných dávek před jídlem. Inzulinová infuze bude pokračovat až do oběda a bude přerušena po podání rychle působící bolusové dávky před obědem. Nebude provedena žádná průběžná analýza. Dapagliflozinová skupina dostane první dávku dapagliflozinu 10 mg, před obědem téhož dne, následovanou před snídaní následující den.

Glargine U100 bude podáván jednou denně ve stejnou denní dobu (11:00). Dávky inzulínu budou denně upravovány tak, aby se hladina glukózy v krvi nalačno udržela < 140 mg/dl a před jídlem < 180 mg/dl a aby se zabránilo hypoglykémii < 70 mg/dl. TDD se zvýší o 10 %, pokud byla hladina glukózy v krvi mezi 140 a 180 mg/dl, o 20 %, pokud byla BG mezi 180 a 240 mg/dl, a o 30 %, pokud byla BG > 240 mg/dl.

Monitorování glukózy

Hladiny glukózy budou vyhodnoceny testováním kapilárního bodu péče (POC) před jídlem a v noci (03:00). Podskupina účastníků (n = 100) bude nosit profesionální (zaslepený) kontinuální glukometr Abbott FreeStyle Libre (CGM).

Statistická analýza

Noninferiorita pro primární cílový bod kontroly glykémie byla definována jako průměrný rozdíl glykémie <18 mg/dl mezi dapagliflozinovou skupinou a bazální bolusovou skupinou. . Rozdíl v glykémii takového rozsahu byl hlášen v jiných studiích superiority jako neklinicky významný a je menší než významné léčebné účinky. Za předpokladu, že skutečný rozdíl glykémie mezi léčebnými skupinami je nulový, a za použití jednostranných dvouvzorkových t testů, požadoval hlavní výzkumný pracovník 90 účastníků pro každou léčebnou skupinu, aby bylo dosaženo 90% výkonu. S ohledem na 5% míru opotřebování se Principal Investigato zaměřil na zapsání celkem 200 účastníků k dosažení > 90% výkonu. K porovnání výchozích a klinických charakteristik a výsledků, jako je průměrná denní BG, výskyt hypoglykémie a výskyt komplikací mezi léčebnými skupinami, použil Hlavní výzkumný pracovník neparametrické Wilcoxonovy testy pro spojité proměnné a χ2 testy (nebo Fisherův exaktní test) pro diskrétní proměnné. K určení rozdílů v primárním koncovém bodě provedl hlavní výzkumný pracovník průřezovou analýzu pomocí neparametrických Kruskal-Wallisových testů (nebo Wilcoxonových testů) nebo jednosměrné ANOVA, po které následovala opakovaná měření ANOVA k odhadu a testování rozdílu mezi dvěma léčebnými skupinami. při současném sledování průměrného denního BG během několika dnů během léčby. Analýza sekundárního koncového bodu nebyla upravena pro vícenásobná srovnání. Hodnota P <0,05 byla považována za významnou. Data jsou prezentována jako průměr ± SD pro spojité proměnné a počet (procenta) pro diskrétní proměnné. Hlavní řešitel provedl statistické analýzy pomocí softwaru SAS 9.4.