Effekt och säkerhet av Dapagliflozin för sjukhusvård av patienter med typ 2-diabetes

Bakgrund

God glykemisk kontroll är avgörande för att förbättra kliniska resultat hos inlagda patienter med diabetes. Flera insulininjektioner (en dos långverkande insulin och tre doser av snabbverkande bolusinsuliner före måltid) är standardvården för sjukhusvård av patienter med diabetes. Natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT-2)-hämmare är en klass av glukossänkande medel som används alltmer hos patienter med typ 2-diabetes, på grund av flera pleiotropa effekter. Dessa läkemedel minskar kardiovaskulär dödlighet, särskilt genom att minska risken för hjärtsvikt, och förbättrar även njurresultaten. Rollen av SGLT-2-hämmare vid behandling av patienter inlagda på sjukhus i en icke-kritisk vårdmiljö har inte utvärderats. Följaktligen kommer den föreslagna studien att ge en kliniskt användbar information om effektiviteten (kontroll av blodsocker) och säkerhet (hypoglykemi) av dapagliflozin (en SGLT-2-hämmare) för behandling av sjukhuspatienter med typ 2-diabetes.

Sammanfattning

Syftet med studien är att undersöka om behandling med dapagliflozin plus insulin jämfört med enbart insulin (basalbolusinsulin) kommer att resultera i liknande blodsockerkontroll och liknande frekvens av komplikationer hos patienter med diabetes, som är inlagda på sjukhus i en icke-kritisk miljö.

Vapen och ingripanden

Deltagare i armstudien med typ 2-diabetes som genomgår elektiv kranskärlsbypassoperation (CABG) kommer att få basalbolusregim (en dos långverkande basalinsulin och tre doser snabbverkande bolusinsuliner före måltid) den tredje dagen operation (övergång från intravenös insulininfusion). En arm (dapagliflozingruppen) kommer att få dapagliflozin 10 mg dagligen utöver basalbolusregim medan en annan grupp (basalbolusgruppen) kommer att få basalbolusinsulin utan dapagliflozin. Båda armarna kommer att få glargin U300 som basalinsulin och lispro U100 som snabbverkande bolusinsulin.

Dapagliflozin grupp:

Dapagliflozin 10 mg, varje dag före frukost. Glargininsulin 300 enheter/ml, medeldos: 10-20 U/dag; Insulin lispro 100 enheter/ml, medeldos: 10-30 U/dag

Basalbolusgrupp:

Glargininsulin; 300 enheter/ml, genomsnittlig dos: 10-20 U/dag; Insulin lispro 100 enheter/ml, medeldos: 10-30 U/dag

Primärt utfallsmått Noninferioritet i medelskillnader mellan grupper i deras dagliga blodsockerkoncentrationer. [Tidsram: De första 7 dagarna av terapi på sjukhus och 5 dagar efter utskrivning]

Blodsockret kommer att mätas före frukost, före lunch, före middag och nattetid (kl. 03.00). Den genomsnittliga dagliga blodsockerkoncentrationen kommer att beräknas för att fastställa skillnader i sluten glykemisk kontroll hos patienter med typ 2-diabetes som behandlas med dapagliflozin 10 mg plus basalbolusinsulin eller basalbolusregim, med glargin U300 som basalinsulin och insulin lispro U100 före måltid.

Provstorleksberäkning

Noninferioritet för den primära slutpunkten för glykemisk kontroll kommer att definieras som en genomsnittlig blodsockerskillnad på <18 mg/dL mellan dapagliflozingruppen och basalbolusgruppen. En blodsockerskillnad av en sådan storleksordning har rapporterats i andra överlägsenhetsstudier som icke-kliniskt signifikant och är mindre än signifikanta behandlingseffekter. Förutsatt att den verkliga skillnaden i blodsocker mellan behandlingsgrupperna är noll, och med ensidiga t-tester med två prover, krävde Principal Investigato 90 försökspersoner för varje behandlingsgrupp för att uppnå 90 % effekt. Chefsutredaren förväntar sig ingen utslitningstakt. Principal Investigato hade som mål att registrera 200 försökspersoner totalt för att uppnå >90 % kraft.

Förfaranden

Patienterna kommer att behandlas med en basal-bolus-insulinbehandling som tidigare rapporterats. I korthet kommer alla studiedeltagare att få insulininfusion tills mjukdieten påbörjas. Dos av insulin (enheter/timme) för de senaste 4 timmarna kommer att beräknas och den dosen kommer att multipliceras med 24 för att få 24 timmars insulinutnyttjande, och 80 % av den 24-timmarsdosen var som total daglig dos (TDD). Hälften av TDD kommer att administreras som basalinsulin en gång dagligen (glargin U300) kl. 11:00 och hälften som prandialt insulin (lispro U100) uppdelat i tre lika doser före måltid. Insulininfusion kommer att fortsätta till lunchtid och kommer att avbrytas när en snabbverkande bolusdos före lunch har administrerats. Ingen interimsanalys kommer att utföras. Dapagliflozingruppen kommer att få den första dosen av dapagliflozin 10 mg, före lunch samma dag, följt av före frukost nästa dag och framåt.

Glargine U100 kommer att ges en gång dagligen, vid samma tidpunkt på dagen (11:00). Insulindoserna kommer att justeras dagligen för att bibehålla ett fastande blodsocker <140 mg/dL, och före måltider <180 mg/dL, samtidigt som hypoglykemi <70 mg/dL undviks. TDD kommer att öka med 10 % om blodsockret var mellan 140 och 180 mg/dL, med 20 % om BG var mellan 180 och 240 mg/dL och med 30 % om BG var >240 mg/dL.

Glukosövervakning

Glukosnivåer kommer att bedömas genom kapillärtester (POC) före måltider och på natten (kl. 03.00). En undergrupp av deltagare (n = 100) kommer att bära en professionell (blindad) Abbott FreeStyle Libre kontinuerlig glukosmätare (CGM).

Statistisk analys

Noninferioritet för den primära slutpunkten för glykemisk kontroll definierades som en genomsnittlig BG-skillnad på <18 mg/dL mellan dapagliflozingruppen och basalbolusgruppen. . En BG-skillnad av en sådan storleksordning har rapporterats i andra överlägsenhetsstudier som icke-kliniskt signifikant och är mindre än signifikanta behandlingseffekter. Förutsatt att den verkliga BG-skillnaden mellan behandlingsgrupperna är noll, och genom att använda ensidiga t-test med två prover, krävde Principal Investigato 90 deltagare för varje behandlingsgrupp för att uppnå 90 % effekt. Principal Investigato stod för en avgångsgrad på 5 % och siktade på att registrera 200 deltagare totalt för att uppnå >90 % kraft. För att jämföra baslinje och kliniska egenskaper och resultat, såsom genomsnittligt dagligt blodsocker, förekomst av hypoglykemi och förekomst av komplikationer mellan behandlingsgrupper, använde Principal Investigato icke-parametriska Wilcoxon-tester för kontinuerliga variabler och χ2-tester (eller Fishers exakta test) för diskreta variabler. För att bestämma skillnader i den primära slutpunkten utförde Principal Investigat en tvärsnittsanalys med icke-parametriska Kruskal-Wallis-tester (eller Wilcoxon-tester) eller envägs ANOVA, följt av ANOVA med upprepade åtgärder för att uppskatta och testa skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna samtidigt som det genomsnittliga dagliga BG undersöks under flera dagar under behandlingen. Sekundär slutpunktsanalys justerades inte för flera jämförelser. Ett P-värde på <0,05 ansågs signifikant. Data presenteras som medelvärde ± SD för kontinuerliga variabler och antal (procent) för diskreta variabler. Principal Investigat utförde de statistiska analyserna med programvaran SAS 9.4.