Eficácia e segurança da dapagliflozina para o manejo hospitalar de pacientes com diabetes tipo 2

Fundo

Um bom controle glicêmico é crucial para melhorar os resultados clínicos em pacientes hospitalizados com diabetes. Múltiplas injeções de insulina (uma dose de insulina de ação prolongada e três doses de insulina em bolus de ação rápida pré-refeição) são o padrão de tratamento para o manejo hospitalar de pacientes com diabetes. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2) são uma classe de agentes redutores de glicose cada vez mais usados ​​em pacientes com diabetes tipo 2, devido a múltiplos efeitos pleiotrópicos. Essas drogas reduzem a mortalidade cardiovascular, especialmente pela redução do risco de insuficiência cardíaca, e também melhoram os resultados renais. O papel dos inibidores de SGLT-2 no tratamento de pacientes internados em um ambiente de cuidados não críticos não foi avaliado. Consequentemente, o estudo proposto fornecerá informações clinicamente úteis sobre a eficácia (controle da glicemia) e segurança (hipoglicemia) da dapagliflozina (um inibidor do SGLT-2) para o tratamento de pacientes hospitalizados com diabetes tipo 2.

Resumo

O objetivo do estudo é examinar se o tratamento com dapagliflozina mais insulina em comparação com insulina isoladamente (basal-bolus de insulina) resultará em controle de glicose no sangue semelhante e taxa semelhante de complicações em pacientes com diabetes, internados em um hospital em um configuração não crítica.

Armas e intervenções

Os participantes do Estudo de Armas com diabetes tipo 2 submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) eletiva receberão regime de bolus basal (uma dose de insulina basal de ação prolongada e três doses de insulinas de bolus de ação rápida pré-refeição) no terceiro dia de cirurgia (transição da infusão intravenosa de insulina). Um braço (grupo dapagliflozina) receberá dapagliflozina 10 mg diariamente, além do regime de bolus basal, enquanto outro grupo (grupo de bolus basal) receberá insulina de bolus basal sem dapagliflozina. Ambos os braços receberão glargina U300 como insulina basal e lispro U100 como insulina em bolus de ação rápida.

Grupo dapagliflozina:

Dapagliflozina 10 mg, todos os dias antes do café da manhã. Insulina Glargina 300 Unidades/mL, dose média: 10-20 U/dia; Insulina lispro 100 Unidades/mL, dose média: 10-30 U/dia

Grupo basal-bolus:

insulina glargina; 300 Unidades/mL, dose média: 10-20 U/dia; Insulina lispro 100 Unidades/mL, dose média: 10-30 U/dia

Medida de desfecho primário Não inferioridade nas diferenças médias entre os grupos em suas concentrações diárias de glicose no sangue. [Prazo: Os primeiros 7 dias de terapia no hospital e 5 dias após a alta]

A glicemia será medida antes do café da manhã, antes do almoço, antes do jantar e à noite (03:00 horas). A concentração média diária de glicose no sangue será calculada para determinar as diferenças no controle glicêmico do paciente internado em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com dapagliflozina 10 mg mais insulina em bolus basal ou regime em bolus basal, usando glargina U300 como insulina basal e insulina lispro U100 antes das refeições.

Cálculo do tamanho da amostra

A não inferioridade para o ponto final primário de controle glicêmico será definida como uma diferença média de glicose no sangue de <18 mg/dL entre o grupo dapagliflozina e o grupo basal-bolus. Uma diferença de glicemia de tal magnitude foi relatada em outros ensaios de superioridade como não clinicamente significativa e é menor do que os efeitos significativos do tratamento. Supondo que a verdadeira diferença de glicose no sangue entre os grupos de tratamento seja zero e usando testes t unilaterais de duas amostras, o Principal Investigato exigiu 90 indivíduos para cada grupo de tratamento para atingir 90% de poder. O Investigador Principal não espera nenhuma taxa de atrito. O Principal Investigato teve como objetivo inscrever 200 indivíduos no total para atingir um poder >90%.

Procedimentos

Os pacientes serão tratados com uma abordagem de regime de insulina basal-bolus conforme relatado anteriormente. Em resumo, todos os participantes do estudo receberão infusão de insulina até que a dieta pastosa seja iniciada. A dose de insulina (unidades/hora) das últimas 4 horas será calculada e essa dose será multiplicada por 24 para obter a utilização de insulina de 24 horas, e 80% dessa dose de 24 horas será a dose diária total (TDD). Metade do TDD será administrado como insulina basal uma vez ao dia (glargina U300) às 11h, e metade como insulina prandial (lispro U100) dividida em três doses iguais antes das refeições. A infusão de insulina será continuada até a hora do almoço e será interrompida assim que a dose em bolus de ação rápida antes do almoço for administrada. Nenhuma análise intermediária será realizada. O grupo dapagliflozina receberá a primeira dose de dapagliflozina 10 mg, antes do almoço do mesmo dia, seguida antes do café da manhã do dia seguinte em diante.

Glargine U100 será administrado uma vez ao dia, no mesmo horário (11h). As doses de insulina serão ajustadas diariamente para manter uma glicemia de jejum <140 mg/dL e pré-refeições <180 mg/dL, evitando hipoglicemia <70 mg/dL. O TDD será aumentado em 10% se a glicemia estiver entre 140 e 180 mg/dL, em 20% se a glicemia estiver entre 180 e 240 mg/dL e em 30% se a glicemia estiver > 240 mg/dL.

Monitoramento de Glicose

Os níveis de glicose serão avaliados por teste capilar point-of-care (POC) antes das refeições e à noite (03:00 horas). Um subgrupo de participantes (n = 100) usará um monitor de glicose contínuo (CGM) profissional (cego) Abbott FreeStyle Libre.

Análise Estatística

A não inferioridade para o desfecho primário do controle glicêmico foi definida como uma diferença média de glicemia <18 mg/dL entre o grupo dapagliflozina e o grupo basal-bolus. . Uma diferença de BG de tal magnitude foi relatada em outros estudos de superioridade como não clinicamente significativa e é menor do que os efeitos significativos do tratamento. Supondo que a verdadeira diferença de BG entre os grupos de tratamento seja zero e usando testes t unilaterais de duas amostras, o Principal Investigato exigiu 90 participantes para cada grupo de tratamento para atingir 90% de poder. Contabilizando uma taxa de atrito de 5%, o Investigador Principal teve como objetivo inscrever 200 participantes no total para atingir um poder >90%. Para comparar as características basais e clínicas e os resultados, como glicemia média diária, ocorrência de hipoglicemia e ocorrência de complicações entre os grupos de tratamento, o Principal Investigato usou testes não paramétricos de Wilcoxon para variáveis ​​contínuas e testes χ2 (ou o teste exato de Fisher) para variáveis ​​discretas. Para determinar as diferenças no desfecho primário, o Investigador Principal realizou uma análise transversal usando testes não paramétricos de Kruskal-Wallis (ou testes de Wilcoxon) ou ANOVA unidirecional, seguido de ANOVA de medidas repetidas para estimar e testar a diferença entre os dois grupos de tratamento examinando simultaneamente a glicemia média diária em vários dias durante o tratamento. A análise do desfecho secundário não foi ajustada para comparações múltiplas. Um valor de P <0,05 foi considerado significativo. Os dados são apresentados como média ± DP para variáveis ​​contínuas e contagem (porcentagem) para variáveis ​​discretas. O Investigador Principal realizou as análises estatísticas com o software SAS 9.4.