Werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine voor de ziekenhuisbehandeling van patiënten met diabetes type 2

Achtergrond

Een goede glykemische controle is cruciaal voor het verbeteren van de klinische resultaten bij gehospitaliseerde patiënten met diabetes. Meerdere insuline-injecties (één dosis langwerkende insuline en drie doses snelwerkende bolusinsuline vóór de maaltijd) zijn de standaardbehandeling voor de ziekenhuisbehandeling van patiënten met diabetes. Natrium-glucose-cotransporter-2-remmers (SGLT-2-remmers) zijn een klasse van glucoseverlagende middelen die vanwege meerdere pleiotrope effecten steeds vaker worden gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes. Deze medicijnen verminderen de cardiovasculaire mortaliteit, vooral door het risico op hartfalen te verminderen, en verbeteren ook de nierresultaten. De rol van SGLT-2-remmers bij de behandeling van patiënten die in een niet-kritieke zorgomgeving in het ziekenhuis zijn opgenomen, is niet beoordeeld. Dienovereenkomstig zal de voorgestelde studie klinisch bruikbare informatie opleveren over de werkzaamheid (controle van de bloedglucose) en veiligheid (hypoglykemie) van dapagliflozine (een SGLT-2-remmer) voor de behandeling van gehospitaliseerde patiënten met type 2-diabetes.

Overzicht

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken of behandeling met dapagliflozine plus insuline in vergelijking met alleen insuline (basaalbolusinsuline) zal resulteren in een vergelijkbare bloedglucoseregulatie en een vergelijkbaar aantal complicaties bij patiënten met diabetes, die in een ziekenhuis worden opgenomen in een niet-kritieke instelling.

Wapens en interventies

Arms Study-deelnemers met type 2-diabetes die een electieve coronaire bypassoperatie (CABG) ondergaan, krijgen een basaal-bolusregime (één dosis langwerkende basale insuline en drie doses snelwerkende bolusinsulines vóór de maaltijd) op de derde dag van operatie (overgang van intraveneuze insuline-infusie). Eén arm (dapagliflozine-groep) krijgt dapagliflozine 10 mg per dag als aanvulling op het basaal-bolusregime, terwijl een andere groep (basaal-bolus-groep) basaal-bolusinsuline krijgt zonder dapagliflozine. Beide armen krijgen glargine U300 als basale insuline en lispro U100 als snelwerkende bolusinsuline.

Dapagliflozine-groep:

Dapagliflozine 10 mg, elke dag voor het ontbijt. Glargine-insuline 300 eenheden/ml, gemiddelde dosis: 10-20 eenheden/dag; Insuline lispro 100 eenheden/ml, gemiddelde dosis: 10-30 E/dag

Basaal-bolusgroep:

Glargine-insuline; 300 Eenheden/ml, gemiddelde dosis: 10-20 E/dag; Insuline lispro 100 eenheden/ml, gemiddelde dosis: 10-30 E/dag

Primaire uitkomstmaat Non-inferioriteit in gemiddelde verschillen tussen groepen in hun dagelijkse bloedglucoseconcentraties. [Tijdsbestek: de eerste 7 dagen van therapie in het ziekenhuis en 5 dagen na ontslag]

De bloedglucose wordt gemeten voor het ontbijt, voor de lunch, voor het avondeten en 's nachts (03:00 uur). De gemiddelde dagelijkse bloedglucoseconcentratie zal worden berekend om verschillen te bepalen in de glykemische controle bij patiënten met type 2-diabetes die worden behandeld met dapagliflozine 10 mg plus basaalbolusinsuline of een basaalbolusregime, met glargine U300 als basale insuline en insuline lispro U100 vóór de maaltijd.

Berekening van de steekproefomvang

Non-inferioriteit voor het primaire eindpunt van glykemische controle wordt gedefinieerd als een gemiddeld bloedglucoseverschil van <18 mg/dL tussen de dapagliflozinegroep en de basaalbolusgroep. Een bloedglucoseverschil van een dergelijke omvang is in andere superioriteitsonderzoeken gemeld als niet-klinisch significant en is kleiner dan significante behandelingseffecten. Ervan uitgaande dat het werkelijke bloedglucoseverschil tussen de behandelingsgroepen nul is, en met behulp van eenzijdige t-testen met twee steekproeven, had Principal Investigato 90 proefpersonen nodig voor elke behandelingsgroep om een ​​vermogen van 90% te bereiken. Hoofdonderzoeker verwacht geen verloop. Principal Investigato streefde ernaar om in totaal 200 proefpersonen in te schrijven om >90% power te behalen.

Procedures

Patiënten zullen worden behandeld met een basaal-bolusinsulineregime, zoals eerder gemeld. Kortom, alle deelnemers aan de studie krijgen een insuline-infuus totdat een zacht dieet wordt gestart. De dosis insuline (eenheden/uur) voor de afgelopen 4 uur wordt berekend en die dosis wordt vermenigvuldigd met 24 om het 24-uurs insulinegebruik te krijgen, en 80% van die 24-uursdosis was de totale dagelijkse dosis (TDD). De helft van de TDD wordt toegediend als eenmaal daagse basale insuline (glargine U300) om 11.00 uur, en de helft als prandiale insuline (lispro U100) verdeeld over drie gelijke doses vóór de maaltijd. De insuline-infusie wordt voortgezet tot lunchtijd en wordt stopgezet zodra de snelwerkende bolusdosis vóór de lunch is toegediend. Er wordt geen tussentijdse analyse uitgevoerd. De Dapagliflozine-groep krijgt de eerste dosis dapagliflozine 10 mg, voor de lunch op dezelfde dag, gevolgd door de volgende dag voor het ontbijt.

Glargine U100 wordt eenmaal daags gegeven, op hetzelfde tijdstip van de dag (11.00 uur). De insulinedoses zullen dagelijks worden aangepast om een ​​nuchtere bloedglucose <140 mg/dL en voor maaltijden <180 mg/dL te behouden, terwijl hypoglykemie <70 mg/dL wordt vermeden. De TDD wordt met 10% verhoogd als de bloedglucose tussen 140 en 180 mg/dL lag, met 20% als de BG tussen 180 en 240 mg/dL lag en met 30% als de BG >240 mg/dL was.

Glucosebewaking

De glucosespiegels worden bepaald door middel van capillaire point-of-care (POC)-testen vóór de maaltijden en 's nachts (03:00 uur). Een subgroep van deelnemers (n = 100) zal een professionele (geblindeerde) Abbott FreeStyle Libre continue glucosemonitor (CGM) dragen.

Statistische analyse

Non-inferioriteit voor het primaire eindpunt van glykemische controle werd gedefinieerd als een gemiddeld BG-verschil van <18 mg/dL tussen de dapagliflozinegroep en de basaalbolusgroep. . Een BG-verschil van een dergelijke omvang is in andere superioriteitsonderzoeken gerapporteerd als niet-klinisch significant en is kleiner dan significante behandelingseffecten. Ervan uitgaande dat het werkelijke BG-verschil tussen de behandelingsgroepen nul is, en met behulp van eenzijdige t-testen met twee steekproeven, had Principal Investigato 90 deelnemers nodig voor elke behandelingsgroep om 90% vermogen te bereiken. Met een uitvalpercentage van 5%, streefde Principal Investig ernaar om in totaal 200 deelnemers in te schrijven om een ​​vermogen van >90% te bereiken. Om baseline en klinische kenmerken en uitkomsten te vergelijken, zoals gemiddelde dagelijkse BG, optreden van hypoglykemie en optreden van complicaties tussen behandelingsgroepen, gebruikte Principal Investigato niet-parametrische Wilcoxon-testen voor continue variabelen en χ2-testen (of de Fisher exact-test) voor discrete variabelen. Om verschillen in het primaire eindpunt vast te stellen, voerde Principal Investiga een dwarsdoorsnede-analyse uit met behulp van niet-parametrische Kruskal-Wallis-testen (of Wilcoxon-testen) of one-way ANOVA, gevolgd door ANOVA met herhaalde metingen om het verschil tussen de twee behandelingsgroepen te schatten en te testen. terwijl tegelijkertijd de gemiddelde dagelijkse BG over meerdere dagen tijdens de behandeling werd onderzocht. Secundaire eindpuntanalyse werd niet aangepast voor meerdere vergelijkingen. Een P-waarde van <0,05 werd als significant beschouwd. De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD voor continue variabelen en telling (percentage) voor discrete variabelen. Principal Investigato voerde de statistische analyses uit met SAS 9.4 software.