Effekt og sikkerhed af Dapagliflozin til hospitalsbehandling af patienter med type 2-diabetes

Baggrund

God glykæmisk kontrol er afgørende for at forbedre de kliniske resultater hos indlagte patienter med diabetes. Flere insulininjektioner (én dosis langtidsvirkende insulin og tre doser hurtigtvirkende bolusinsuliner før måltid) er standardbehandlingen til hospitalsbehandling af patienter med diabetes. Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) hæmmere er en klasse af glukosesænkende midler, der i stigende grad bliver brugt til patienter med type 2 diabetes på grund af flere pleiotrope virkninger. Disse lægemidler reducerer kardiovaskulær dødelighed, især ved at reducere risikoen for hjertesvigt, og forbedrer også nyreresultaterne. SGLT-2-hæmmernes rolle i behandlingen af ​​patienter indlagt på hospital i et ikke-kritisk plejemiljø er ikke blevet vurderet. Derfor vil den foreslåede undersøgelse give en klinisk nyttig information om effektiviteten (blodsukkerkontrol) og sikkerhed (hypoglykæmi) af dapagliflozin (en SGLT-2-hæmmer) til behandling af hospitalsindlagte patienter med type 2-diabetes.

Resumé

Formålet med forsøget er at undersøge, om behandling med dapagliflozin plus insulin sammenlignet med insulin alene (basal-bolus insulin) vil resultere i lignende blodsukkerkontrol og tilsvarende frekvens af komplikationer hos patienter med diabetes, som er indlagt på et hospital i en ikke-kritiske omgivelser.

Våben og indgreb

Armeundersøgelsesdeltagere med type 2-diabetes, der gennemgår elektiv koronararterie-bypass-operation (CABG) vil modtage basal-bolus-regime (én dosis langtidsvirkende basal insulin og tre doser hurtigtvirkende bolusinsuliner før måltid) på den tredje dag af operation (overgang fra intravenøs insulininfusion). En arm (dapagliflozin-gruppen) vil modtage dapagliflozin 10 mg dagligt ud over basal-bolus-regimen, mens en anden gruppe (basal-bolus-gruppen) vil modtage basal-bolus insulin uden dapagliflozin. Begge arme vil modtage glargin U300 som basal insulin og lispro U100 som hurtigtvirkende bolusinsulin.

Dapagliflozin gruppe:

Dapagliflozin 10 mg, hver dag før morgenmad. Glargininsulin 300 Enheder/ml, gennemsnitlig dosis: 10-20 U/dag; Insulin lispro 100 Enheder/ml, gennemsnitlig dosis: 10-30 U/dag

Basal-bolus gruppe:

Glargin insulin; 300 enheder/ml, gennemsnitlig dosis: 10-20 U/dag; Insulin lispro 100 Enheder/ml, gennemsnitlig dosis: 10-30 U/dag

Primært resultatmål Noninferioritet i gennemsnitlige forskelle mellem grupper i deres daglige blodsukkerkoncentrationer. [Tidsramme: De første 7 dages behandling på hospitalet og 5 dage efter udskrivelsen]

Blodsukkeret vil blive målt før morgenmad, før frokost, før middag og om natten (kl. 03.00). Den gennemsnitlige daglige blodsukkerkoncentration vil blive beregnet for at bestemme forskelle i glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes behandlet med dapagliflozin 10 mg plus basal-bolus insulin eller basal-bolus regime, ved brug af glargin U300 som basal insulin og insulin lispro U100 før måltider.

Beregning af prøvestørrelse

Noninferioritet for det primære endepunkt for glykæmisk kontrol vil blive defineret som en gennemsnitlig blodglucoseforskel på <18 mg/dL mellem dapagliflozin-gruppen og basal-bolus-gruppen. En blodsukkerforskel af en sådan størrelsesorden er blevet rapporteret i andre superioritetsforsøg som ikke-klinisk signifikant og er mindre end signifikante behandlingseffekter. Forudsat at den sande blodsukkerforskel mellem behandlingsgrupperne er nul, og ved at bruge ensidige t-prøver med to prøver, krævede Principal Investigato 90 forsøgspersoner for hver behandlingsgruppe for at opnå 90 % effekt. Principal Investigator forventer ikke nogen nedslidningsrate. Principal Investigato havde til formål at tilmelde 200 forsøgspersoner i alt for at opnå >90 % kraft.

Procedurer

Patienter vil blive behandlet med en basal-bolus insulin regimen tilgang som tidligere rapporteret. Kort sagt vil alle undersøgelsesdeltagere modtage insulininfusion, indtil blød diæt påbegyndes. Dosis af insulin (enheder/time) for de sidste 4 timer vil blive beregnet, og denne dosis vil blive ganget med 24 for at få 24 timers insulinudnyttelse, og 80 % af den 24-timers dosis var som total daglig dosis (TDD). Halvdelen af ​​TDD administreres som basal insulin én gang dagligt (glargin U300) kl. 11:00 og halvdelen som prandial insulin (lispro U100) opdelt i tre lige store doser før måltider. Insulininfusionen fortsættes indtil frokosttid og vil blive afbrudt, når en hurtigvirkende bolusdosis før frokost er administreret. Der vil ikke blive udført nogen foreløbig analyse. Dapagliflozin-gruppen vil modtage første dosis af dapagliflozin 10 mg, før frokost samme dag, efterfulgt af før morgenmad næste dag og fremefter.

Glargine U100 vil blive givet én gang dagligt på samme tidspunkt på dagen (kl. 11.00). Insulindoser vil blive justeret dagligt for at opretholde et fastende blodsukker <140 mg/dL, og før måltider <180 mg/dL, mens hypoglykæmi <70 mg/dL undgås. TDD vil blive øget med 10 %, hvis blodsukkeret var mellem 140 og 180 mg/dL, med 20 %, hvis BG var mellem 180 og 240 mg/dL, og med 30 %, hvis BG var >240 mg/dL.

Glukoseovervågning

Glukoseniveauer vil blive vurderet ved kapillær point-of-care (POC) test før måltider og om natten (kl. 03.00). En undergruppe af deltagere (n = 100) vil bære en professionel (blind) Abbott FreeStyle Libre kontinuerlig glukosemonitor (CGM).

Statistisk analyse

Noninferioritet for det primære endepunkt for glykæmisk kontrol blev defineret som en gennemsnitlig BG-forskel på <18 mg/dL mellem dapagliflozin-gruppen og basal-bolus-gruppen. . En BG-forskel af en sådan størrelsesorden er blevet rapporteret i andre superioritetsforsøg som ikke-klinisk signifikant og er mindre end signifikante behandlingseffekter. Forudsat at den sande BG-forskel mellem behandlingsgrupperne er nul, og ved at bruge ensidige t-prøver med to stikprøver, krævede Principal Investigato 90 deltagere for hver behandlingsgruppe for at opnå 90 % effekt. Med en nedslidningsrate på 5 %, sigtede Principal Investigato at tilmelde 200 deltagere i alt for at opnå >90 % magt. For at sammenligne baseline og kliniske karakteristika og resultater, såsom gennemsnitlig daglig BG, forekomst af hypoglykæmi og forekomst af komplikationer mellem behandlingsgrupper, brugte Principal Investigato ikke-parametriske Wilcoxon-tests for kontinuerlige variable og χ2-tests (eller Fishers eksakte test) for diskrete variable. For at bestemme forskelle i det primære slutpunkt udførte Principal Investiga en tværsnitsanalyse ved hjælp af ikke-parametriske Kruskal-Wallis-tests (eller Wilcoxon-tests) eller envejs ANOVA, efterfulgt af gentagne foranstaltninger ANOVA for at estimere og teste forskellen mellem de to behandlingsgrupper samtidig med at den gennemsnitlige daglige BG undersøges over flere dage under behandlingen. Sekundær slutpunktsanalyse blev ikke justeret for flere sammenligninger. En P-værdi på <0,05 blev betragtet som signifikant. Dataene præsenteres som middelværdi ± SD for kontinuerte variable og tælling (procent) for diskrete variable. Principal Investigat udførte de statistiske analyser med SAS 9.4-software.