Effekt og sikkerhet av Dapagliflozin for sykehusbehandling av pasienter med type 2-diabetes

Bakgrunn

God glykemisk kontroll er avgjørende for å forbedre kliniske resultater hos pasienter med diabetes på sykehus. Flere insulininjeksjoner (én dose langtidsvirkende insulin og tre doser hurtigvirkende bolusinsuliner før måltid) er standardbehandlingen for sykehusbehandling av pasienter med diabetes. Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT-2) hemmere er en klasse av glukosesenkende midler som i økende grad brukes hos pasienter med type 2 diabetes, på grunn av flere pleiotrope effekter. Disse stoffene reduserer kardiovaskulær dødelighet, spesielt ved å redusere risikoen for hjertesvikt, og forbedrer også nyreresultatene. Rollen til SGLT-2-hemmere i behandlingen av pasienter innlagt på sykehus i en ikke-kritisk omsorgssetting er ikke vurdert. Følgelig vil den foreslåtte studien gi en klinisk nyttig informasjon om effektiviteten (kontroll av blodsukker) og sikkerhet (hypoglykemi) av dapagliflozin (en SGLT-2-hemmer) for behandling av sykehusinnlagte pasienter med type 2-diabetes.

Sammendrag

Formålet med studien er å undersøke om behandling med dapagliflozin pluss insulin sammenlignet med insulin alene (basalbolusinsulin) vil resultere i tilsvarende blodsukkerkontroll og lignende komplikasjonsfrekvens hos pasienter med diabetes, som er innlagt på sykehus i en ikke-kritisk setting.

Våpen og inngrep

Armestudiedeltakere med type 2-diabetes som gjennomgår elektiv koronar bypassoperasjon (CABG) vil motta basalbolusregime (én dose langtidsvirkende basalinsulin og tre doser hurtigvirkende bolusinsuliner før måltid) på den tredje dagen av kirurgi (overgang fra intravenøs insulininfusjon). En arm (dapagliflozin-gruppen) vil få dapagliflozin 10 mg daglig i tillegg til basal-bolusregime, mens en annen gruppe (basal-bolus-gruppen) vil få basal-bolus insulin uten dapagliflozin. Begge armer vil motta glargin U300 som basalinsulin og lispro U100 som hurtigvirkende bolusinsulin.

Dapagliflozin gruppe:

Dapagliflozin 10 mg, hver dag før frokost. Glargininsulin 300 enheter/ml, gjennomsnittlig dose: 10-20 U/dag; Insulin lispro 100 enheter/ml, gjennomsnittlig dose: 10-30 U/dag

Basalbolusgruppe:

Glargin insulin; 300 enheter/ml, gjennomsnittlig dose: 10-20 U/dag; Insulin lispro 100 enheter/ml, gjennomsnittlig dose: 10-30 U/dag

Primært utfallsmål Noninferioritet i gjennomsnittlige forskjeller mellom grupper i deres daglige blodsukkerkonsentrasjoner. [Tidsramme: De første 7 dagene med behandling på sykehus og 5 dager etter utskrivning]

Blodsukkeret vil bli målt før frokost, før lunsj, før middag og om natten (kl. 03.00). Gjennomsnittlig daglig blodsukkerkonsentrasjon vil bli beregnet for å bestemme forskjeller i glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes behandlet med dapagliflozin 10 mg pluss basalbolusinsulin eller basalbolusregime, ved bruk av glargin U300 som basal insulin og insulin lispro U100 før måltider.

Prøvestørrelsesberegning

Noninferioritet for det primære endepunktet for glykemisk kontroll vil bli definert som en gjennomsnittlig blodsukkerforskjell på <18 mg/dL mellom dapagliflozingruppe og basalbolusgruppe. En blodsukkerforskjell av en slik størrelsesorden har blitt rapportert i andre overlegenhetsstudier som ikke-klinisk signifikant og er mindre enn signifikante behandlingseffekter. Forutsatt at den sanne blodsukkerforskjellen mellom behandlingsgruppene er null, og ved å bruke ensidige, to-prøver t-tester, krevde Principal Investigato 90 forsøkspersoner for hver behandlingsgruppe for å oppnå 90 % effekt. Hovedetterforsker forventer ingen utmattelsesrate. Principal Investigato hadde som mål å registrere 200 personer totalt for å oppnå >90 % kraft.

Prosedyrer

Pasienter vil bli behandlet med en basal-bolus insulinregime som tidligere rapportert. Kort fortalt vil alle studiedeltakerne motta insulininfusjon til myk diett er igangsatt. Insulindose (enheter/time) for de siste 4 timene vil bli beregnet og den dosen vil multipliseres med 24 for å få 24 timers insulinutnyttelse, og 80 % av den 24-timers dosen var som total daglig dose (TDD). Halvparten av TDD vil bli administrert som basalinsulin én gang daglig (glargin U300) kl. 11:00, og halvparten som prandial insulin (lispro U100) delt i tre like doser før måltider. Insulininfusjon vil fortsette til lunsjtid, og vil bli avbrutt når en hurtigvirkende bolusdose før lunsj er administrert. Det vil ikke bli utført noen foreløpig analyse. Dapagliflozin-gruppen vil få første dose dapagliflozin 10 mg, før lunsj samme dag, etterfulgt av før frokost neste dag og utover.

Glargine U100 gis én gang daglig, til samme tid på dagen (kl. 11.00). Insulindoser vil bli justert daglig for å opprettholde et fastende blodsukker <140 mg/dL, og før måltider <180 mg/dL, samtidig som hypoglykemi <70 mg/dL unngås. TDD vil øke med 10 % hvis blodsukkeret var mellom 140 og 180 mg/dL, med 20 % hvis BG var mellom 180 og 240 mg/dL, og med 30 % hvis BG var >240 mg/dL.

Glukoseovervåking

Glukosenivåer vil bli vurdert ved kapillær point-of-care (POC) testing før måltider og om natten (kl. 0300). En undergruppe av deltakere (n = 100) vil ha en profesjonell (blind) Abbott FreeStyle Libre kontinuerlig glukosemonitor (CGM).

Statistisk analyse

Noninferioritet for det primære endepunktet for glykemisk kontroll ble definert som en gjennomsnittlig BG-forskjell på <18 mg/dL mellom dapagliflozin-gruppen og basalbolusgruppen. . En BG-forskjell av en slik størrelsesorden er rapportert i andre overlegenhetsstudier som ikke-klinisk signifikant og er mindre enn signifikante behandlingseffekter. Forutsatt at den sanne BG-forskjellen mellom behandlingsgruppene er null, og ved å bruke ensidige, to-prøver t-tester, krevde Principal Investigato 90 deltakere for hver behandlingsgruppe for å oppnå 90 % effekt. Med en avgang på 5 %, siktet Principal Investigato til å registrere 200 deltakere totalt for å oppnå >90 % kraft. For å sammenligne baseline og kliniske karakteristika og utfall, slik som gjennomsnittlig daglig BG, forekomst av hypoglykemi og forekomst av komplikasjoner mellom behandlingsgrupper, brukte Principal Investigato ikke-parametriske Wilcoxon-tester for kontinuerlige variabler og χ2-tester (eller Fishers eksakte test) for diskrete variabler. For å bestemme forskjeller i det primære endepunktet, utførte Principal Investigat en tverrsnittsanalyse ved bruk av ikke-parametriske Kruskal-Wallis-tester (eller Wilcoxon-tester) eller enveis ANOVA, etterfulgt av gjentatte målinger ANOVA for å estimere og teste forskjellen mellom de to behandlingsgruppene mens man samtidig undersøker gjennomsnittlig daglig BG over flere dager under behandlingen. Sekundær endepunktsanalyse ble ikke justert for flere sammenligninger. En P-verdi på <0,05 ble ansett som signifikant. Dataene presenteres som gjennomsnitt ± SD for kontinuerlige variabler og antall (prosent) for diskrete variabler. Principal Investigat utførte de statistiske analysene med SAS 9.4-programvare.