Eficacia y seguridad de dapagliflozina para el manejo hospitalario de pacientes con diabetes tipo 2

Fondo

Un buen control glucémico es crucial para mejorar los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con diabetes. Las inyecciones múltiples de insulina (una dosis de insulina de acción prolongada y tres dosis de bolos de insulina antes de las comidas de acción rápida) son el estándar de atención para el manejo hospitalario de pacientes con diabetes. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) son una clase de agentes hipoglucemiantes que se utilizan cada vez más en pacientes con diabetes tipo 2, debido a sus múltiples efectos pleiotrópicos. Estos medicamentos reducen la mortalidad cardiovascular, especialmente al reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca y también mejoran los resultados renales. No se ha evaluado el papel de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de pacientes hospitalizados en un entorno de cuidados no críticos. En consecuencia, el estudio propuesto proporcionará información clínicamente útil sobre la eficacia (control de glucosa en sangre) y la seguridad (hipoglucemia) de dapagliflozina (un inhibidor de SGLT-2) para el tratamiento de pacientes hospitalizados con diabetes tipo 2.

Resumen

El propósito del ensayo es examinar si el tratamiento con dapagliflozina más insulina en comparación con la insulina sola (insulina en bolo basal) dará como resultado un control similar de la glucosa en sangre y una tasa similar de complicaciones en pacientes con diabetes, que ingresan en un hospital en un configuración no crítica.

Armas e intervenciones

Los participantes del estudio Arms con diabetes tipo 2 que se sometan a una cirugía electiva de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) recibirán un régimen de bolo basal (una dosis de insulina basal de acción prolongada y tres dosis de insulina en bolo antes de las comidas de acción rápida) el tercer día de cirugía (transición de la infusión intravenosa de insulina). Un brazo (grupo de dapagliflozina) recibirá dapagliflozina 10 mg diarios además del régimen de bolo basal, mientras que otro grupo (grupo de bolo basal) recibirá insulina de bolo basal sin dapagliflozina. Ambos brazos recibirán glargina U300 como insulina basal y lispro U100 como insulina en bolo de acción rápida.

Grupo dapagliflozina:

Dapagliflozina 10 mg, todos los días antes del desayuno. Insulina Glargina 300 Unidades/mL, dosis promedio: 10-20 U/día; Insulina lispro 100 Unidades/mL, dosis media: 10-30 U/día

Grupo basal-bolo:

insulina glargina; 300 Unidades/mL, dosis promedio: 10-20 U/día; Insulina lispro 100 Unidades/mL, dosis media: 10-30 U/día

Medida de resultado primaria No inferioridad en las diferencias medias entre los grupos en sus concentraciones diarias de glucosa en sangre. [Marco de tiempo: Los primeros 7 días de terapia en el hospital y 5 días posteriores al alta]

La glucosa en sangre se medirá antes del desayuno, antes del almuerzo, antes de la cena y durante la noche (03:00 horas). Se calculará la concentración media diaria de glucosa en sangre para determinar las diferencias en el control glucémico hospitalario en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina en bolo basal o régimen en bolo basal, usando glargina U300 como insulina basal e insulina lispro U100 antes de las comidas.

Cálculo del tamaño de la muestra

La no inferioridad para el punto final primario de control glucémico se definirá como una diferencia media de glucosa en sangre de <18 mg/dl entre el grupo de dapagliflozina y el grupo de bolo basal. Una diferencia de glucosa en sangre de tal magnitud se ha informado en otros ensayos de superioridad como no clínicamente significativa y es menor que los efectos significativos del tratamiento. Asumiendo que la verdadera diferencia de glucosa en sangre entre los grupos de tratamiento es cero, y utilizando pruebas t unilaterales de dos muestras, Principal Investigato requirió 90 sujetos para cada grupo de tratamiento para lograr una potencia del 90%. El investigador principal no espera ninguna tasa de deserción. Principal Investigato tuvo como objetivo inscribir a 200 sujetos en total para lograr una potencia >90 %.

Procedimientos

Los pacientes serán tratados con un enfoque de régimen de insulina en bolo basal como se informó anteriormente. En resumen, todos los participantes del estudio recibirán una infusión de insulina hasta que se inicie la dieta blanda. Se calculará la dosis de insulina (unidades/hora) de las últimas 4 horas y esa dosis se multiplicará por 24 para obtener la utilización de insulina de 24 horas, y el 80 % de esa dosis de 24 horas será la dosis diaria total (TDD). La mitad de la TDD se administrará como insulina basal una vez al día (glargina U300) a las 11:00 am y la otra mitad como insulina prandial (lispro U100) dividida en tres dosis iguales antes de las comidas. La infusión de insulina continuará hasta la hora del almuerzo y se suspenderá una vez que se administre la dosis en bolo de acción rápida antes del almuerzo. No se realizará ningún análisis intermedio. El grupo de dapagliflozina recibirá la primera dosis de dapagliflozina de 10 mg, antes del almuerzo del mismo día, seguida de antes del desayuno del día siguiente en adelante.

Glargina U100 se administrará una vez al día, a la misma hora del día (11:00 a. m.). Las dosis de insulina se ajustarán diariamente para mantener una glucemia en ayunas < 140 mg/dl y antes de las comidas < 180 mg/dl, evitando hipoglucemias < 70 mg/dl. La TDD aumentará en un 10 % si la glucosa en sangre estuvo entre 140 y 180 mg/dL, en un 20 % si la GS estuvo entre 180 y 240 mg/dL y en un 30 % si la GS fue >240 mg/dL.

Monitoreo de glucosa

Los niveles de glucosa se evaluarán mediante pruebas capilares en el punto de atención (POC) antes de las comidas y durante la noche (03:00 horas). Un subgrupo de participantes (n = 100) usará un monitor continuo de glucosa (CGM) Abbott FreeStyle Libre profesional (ciego).

Análisis estadístico

La no inferioridad para el criterio principal de valoración del control glucémico se definió como una diferencia media de GS de <18 mg/dl entre el grupo de dapagliflozina y el grupo de bolo basal. . Una diferencia de BG de tal magnitud se ha informado en otros ensayos de superioridad como no clínicamente significativa y es menor que los efectos significativos del tratamiento. Asumiendo que la verdadera diferencia de GS entre los grupos de tratamiento es cero, y usando pruebas t unilaterales de dos muestras, Principal Investigato requirió 90 participantes para cada grupo de tratamiento para lograr una potencia del 90 %. Teniendo en cuenta una tasa de deserción del 5 %, Principal Investigato pretendía inscribir a 200 participantes en total para lograr una potencia superior al 90 %. Para comparar las características y los resultados iniciales y clínicos, como la glucemia media diaria, la aparición de hipoglucemia y la aparición de complicaciones entre los grupos de tratamiento, Principal Investigato utilizó pruebas no paramétricas de Wilcoxon para variables continuas y pruebas de χ2 (o la prueba exacta de Fisher) para variables discretas. Para determinar las diferencias en el criterio principal de valoración, el investigador principal realizó un análisis transversal mediante pruebas no paramétricas de Kruskal-Wallis (o pruebas de Wilcoxon) o ANOVA de una vía, seguido de ANOVA de medidas repetidas para estimar y probar la diferencia entre los dos grupos de tratamiento. mientras examina simultáneamente la GS diaria media durante varios días durante el tratamiento. El análisis del criterio de valoración secundario no se ajustó para comparaciones múltiples. Se consideró significativo un valor de p <0,05. Los datos se presentan como media ± SD para variables continuas y recuento (porcentaje) para variables discretas. Principal Investigatorealizó los análisis estadísticos con el software SAS 9.4.