Efficacia e sicurezza di Dapagliflozin per la gestione ospedaliera dei pazienti con diabete di tipo 2

Sfondo

Un buon controllo glicemico è fondamentale per migliorare i risultati clinici nei pazienti ospedalizzati con diabete. Le iniezioni multiple di insulina (una dose di insulina ad azione prolungata e tre dosi di insulina in bolo preprandiale ad azione rapida) sono lo standard di cura per la gestione ospedaliera dei pazienti con diabete. Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2) sono una classe di agenti ipoglicemizzanti che vengono sempre più utilizzati nei pazienti con diabete di tipo 2, a causa dei molteplici effetti pleiotropici. Questi farmaci riducono la mortalità cardiovascolare, in particolare riducendo il rischio di insufficienza cardiaca, e migliorano anche gli esiti renali. Il ruolo degli inibitori SGLT-2 nel trattamento dei pazienti ricoverati in ospedale in un contesto di terapia non critica non è stato valutato. Di conseguenza, lo studio proposto fornirà informazioni clinicamente utili sull'efficacia (controllo della glicemia) e sulla sicurezza (ipoglicemia) di dapagliflozin (un inibitore del SGLT-2) per la gestione dei pazienti ospedalizzati con diabete di tipo 2.

Riepilogo

Lo scopo dello studio è esaminare se il trattamento con dapagliflozin più insulina rispetto alla sola insulina (basal-bolus insulin) si tradurrà in un controllo glicemico simile e un tasso simile di complicanze nei pazienti con diabete, che sono ricoverati in un ospedale in un impostazione non critica.

Armi e interventi

I partecipanti allo studio Arms con diabete di tipo 2 sottoposti a intervento chirurgico elettivo di bypass coronarico (CABG) riceveranno un regime basal-bolus (una dose di insulina basale ad azione prolungata e tre dosi di insuline in bolo pre-prandiale ad azione rapida) il terzo giorno di chirurgia (transizione dall'infusione endovenosa di insulina). Un braccio (gruppo dapagliflozin) riceverà dapagliflozin 10 mg al giorno in aggiunta al regime basal-bolus, mentre un altro gruppo (gruppo basal-bolus) riceverà insulina basal-bolus senza dapagliflozin. Entrambi i bracci riceveranno glargine U300 come insulina basale e lispro U100 come insulina in bolo ad azione rapida.

Gruppo Dapagliflozin:

Dapagliflozin 10 mg, tutti i giorni prima di colazione. Insulina glargine 300 Unità/mL, dose media: 10-20 U/giorno; Insulina lispro 100 Unità/mL, dose media: 10-30 U/giorno

Gruppo basale-bolo:

Insulina glargine; 300 Unità/mL, dose media: 10-20 U/giorno; Insulina lispro 100 Unità/mL, dose media: 10-30 U/giorno

Misura dell'outcome primario Non inferiorità nelle differenze medie tra i gruppi nelle loro concentrazioni giornaliere di glucosio nel sangue. [Lasso di tempo: i primi 7 giorni di terapia in ospedale e 5 giorni dopo la dimissione]

La glicemia verrà misurata prima di colazione, prima di pranzo, prima di cena e durante la notte (03:00). Verrà calcolata la concentrazione media giornaliera di glucosio nel sangue per determinare le differenze nel controllo glicemico ospedaliero nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina basal-bolus o regime basal-bolus, utilizzando glargine U300 come insulina basale e insulina lispro U100 prima dei pasti.

Calcolo della dimensione del campione

La non inferiorità per l'end point primario del controllo glicemico sarà definita come una differenza glicemica media di <18 mg/dL tra il gruppo dapagliflozin e il gruppo basal-bolus. Una differenza di glucosio nel sangue di tale entità è stata segnalata in altri studi di superiorità come non clinicamente significativa ed è inferiore agli effetti significativi del trattamento. Supponendo che la vera differenza di glucosio nel sangue tra i gruppi di trattamento sia pari a zero e utilizzando test t unilaterali su due campioni, Principal Investigato ha richiesto 90 soggetti per ciascun gruppo di trattamento per raggiungere il 90% di potenza. Il ricercatore principale non si aspetta alcun tasso di abbandono. Principal Investigato mirava ad arruolare 200 soggetti in totale per ottenere una potenza >90%.

Procedure

I pazienti saranno trattati con un approccio al regime insulinico basal-bolus come riportato in precedenza. In breve, tutti i partecipanti allo studio riceveranno l'infusione di insulina fino all'inizio della dieta morbida. Verrà calcolata la dose di insulina (unità/ora) per le ultime 4 ore e tale dose verrà moltiplicata per 24 per ottenere l'utilizzo di 24 ore di insulina e l'80% di quella dose di 24 ore era come dose giornaliera totale (TDD). La metà del TDD verrà somministrata come insulina basale una volta al giorno (glargine U300) alle 11:00 e metà come insulina prandiale (lispro U100) suddivisa in tre dosi uguali prima dei pasti. L'infusione di insulina verrà continuata fino all'ora di pranzo e verrà interrotta una volta somministrata la dose in bolo ad azione rapida prima di pranzo. Non verrà eseguita alcuna analisi intermedia. Il gruppo Dapagliflozin riceverà la prima dose di dapagliflozin 10 mg, prima di pranzo nello stesso giorno, seguita da prima di colazione il giorno successivo in poi.

Glargine U100 verrà somministrato una volta al giorno, alla stessa ora del giorno (11:00). Le dosi di insulina saranno aggiustate giornalmente per mantenere una glicemia a digiuno <140 mg/dL e prima dei pasti <180 mg/dL, evitando l'ipoglicemia <70 mg/dL. Il TDD sarà aumentato del 10% se la glicemia era compresa tra 140 e 180 mg/dL, del 20% se la glicemia era compresa tra 180 e 240 mg/dL e del 30% se la glicemia era >240 mg/dL.

Monitoraggio del glucosio

I livelli di glucosio saranno valutati mediante test capillare point-of-care (POC) prima dei pasti e di notte (03:00). Un sottogruppo di partecipanti (n = 100) indosserà un glucometro continuo (CGM) Abbott FreeStyle Libre professionale (in cieco).

Analisi statistica

La non inferiorità per l'endpoint primario del controllo glicemico è stata definita come una differenza media della glicemia <18 mg/dL tra il gruppo dapagliflozin e il gruppo basal-bolus. . Una differenza glicemica di tale entità è stata segnalata in altri studi di superiorità come non clinicamente significativa ed è inferiore agli effetti significativi del trattamento. Supponendo che la vera differenza glicemica tra i gruppi di trattamento sia pari a zero e utilizzando test t unilaterali a due campioni, Principal Investigato ha richiesto 90 partecipanti per ciascun gruppo di trattamento per raggiungere il 90% di potenza. Con un tasso di abbandono del 5%, Principal Investigato mirava ad arruolare 200 partecipanti in totale per ottenere una potenza >90%. Per confrontare le caratteristiche e gli esiti al basale e clinici, come la glicemia media giornaliera, l'insorgenza di ipoglicemia e l'insorgenza di complicanze tra i gruppi di trattamento, Principal Investigato ha utilizzato test Wilcoxon non parametrici per variabili continue e test χ2 (o il test esatto di Fisher) per variabili discrete. Per determinare le differenze nell'endpoint primario, il Principal Investigato ha eseguito un'analisi trasversale utilizzando test di Kruskal-Wallis non parametrici (o test di Wilcoxon) o ANOVA unidirezionale, seguita da ANOVA a misure ripetute per stimare e testare la differenza tra i due gruppi di trattamento esaminando contemporaneamente la glicemia media giornaliera per più giorni durante il trattamento. L'analisi dell'end point secondario non è stata aggiustata per confronti multipli. Un valore P <0,05 è stato considerato significativo. I dati sono presentati come media ± DS per variabili continue e conteggio (percentuale) per variabili discrete. Principal Investigato ha eseguito le analisi statistiche con il software SAS 9.4.