Skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny w leczeniu szpitalnym pacjentów z cukrzycą typu 2

Tło

Dobra kontrola glikemii ma kluczowe znaczenie dla poprawy wyników klinicznych u hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą. Wielokrotne wstrzyknięcia insuliny (jedna dawka insuliny długo działającej i trzy dawki szybko działającej insuliny w bolusie przed posiłkiem) stanowią standard postępowania w leczeniu szpitalnym chorych na cukrzycę. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2) to klasa leków obniżających stężenie glukozy, które są coraz częściej stosowane u pacjentów z cukrzycą typu 2 ze względu na wielorakie działanie plejotropowe. Leki te zmniejszają śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zwłaszcza poprzez zmniejszenie ryzyka niewydolności serca, a także poprawiają wyniki nerkowe. Rola inhibitorów SGLT-2 w leczeniu pacjentów przyjmowanych do szpitala w warunkach opieki niekrytycznej nie została oceniona. W związku z tym proponowane badanie dostarczy klinicznie użytecznych informacji na temat skuteczności (kontrola glikemii) i bezpieczeństwa (hipoglikemia) dapagliflozyny (inhibitora SGLT-2) w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2.

Streszczenie

Celem badania jest sprawdzenie, czy leczenie dapagliflozyną w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z samą insuliną (insulina basal-bolus) spowoduje podobną kontrolę glikemii i podobny odsetek powikłań u pacjentów z cukrzycą przyjętych do szpitala w ustawienie niekrytyczne.

Broń i interwencje

Uczestnicy badania Arms z cukrzycą typu 2 poddawani planowej operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) otrzymają schemat bazal-bolus (jedna dawka długo działającej insuliny bazowej i trzy dawki szybko działającej insuliny w bolusie przed posiłkiem) trzeciego dnia operacja (przejście z dożylnego wlewu insuliny). Jedna grupa (grupa z dapagliflozyną) będzie otrzymywać dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę jako dodatek do schematu baza-bolus, podczas gdy druga grupa (grupa z grupą baza-bolus) będzie otrzymywać insulinę w postaci bazy/bolusu bez dapagliflozyny. Obie ręce będą otrzymywać glargine U300 jako insulinę podstawową i lispro U100 jako szybko działającą insulinę w bolusie.

Grupa dapagliflozyny:

Dapagliflozyna 10 mg, codziennie przed śniadaniem. insulina glargine 300 j./ml, średnia dawka: 10-20 j./dobę; Insulina lispro 100 j./ml, średnia dawka: 10-30 j./dobę

Grupa baza-bolus:

insulina glargine; 300 jednostek/ml, średnia dawka: 10-20 jednostek/dzień; Insulina lispro 100 j./ml, średnia dawka: 10-30 j./dobę

Pierwszorzędowa miara wyniku Nieniższa średnia różnic między grupami w dziennym stężeniu glukozy we krwi. [Ramy czasowe: pierwsze 7 dni terapii w szpitalu i 5 dni po wypisie]

Poziom glukozy we krwi będzie mierzony przed śniadaniem, przed obiadem, przed kolacją iw nocy (03:00). Średnie dobowe stężenie glukozy we krwi zostanie obliczone w celu określenia różnic w kontroli glikemii w warunkach szpitalnych u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg plus insulina w schemacie basal-bolus lub w schemacie basal-bolus, stosując glargine U300 jako insulinę bazową i insulinę lispro U100 przed posiłkami.

Obliczanie wielkości próbki

Równoważność dla pierwszorzędowego punktu końcowego kontroli glikemii zostanie zdefiniowana jako średnia różnica stężenia glukozy we krwi <18 mg/dl między grupą dapagliflozyny a grupą baza-bolus. Tak duże różnice w stężeniu glukozy we krwi były zgłaszane w innych badaniach wyższości jako istotne nieklinicznie i mniejsze niż istotne efekty leczenia. Zakładając, że rzeczywista różnica poziomu glukozy we krwi między leczonymi grupami wynosi zero i stosując jednostronne testy t dla dwóch próbek, główny badacz wymagał 90 osób w każdej grupie terapeutycznej, aby osiągnąć moc 90%. Główny badacz nie spodziewa się żadnego wskaźnika ścierania. Główny badacz miał na celu włączenie łącznie 200 osób, aby uzyskać moc >90%.

Procedury

Pacjenci będą leczeni schematem insuliny baza-bolus zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami. Krótko mówiąc, wszyscy uczestnicy badania będą otrzymywali wlew insuliny do momentu rozpoczęcia łagodnej diety. Zostanie obliczona dawka insuliny (jednostki/godzinę) z ostatnich 4 godzin i ta dawka zostanie pomnożona przez 24, aby uzyskać 24-godzinne wykorzystanie insuliny, przy czym 80% tej 24-godzinnej dawki stanowi całkowita dawka dobowa (TDD). Połowa TDD będzie podawana raz dziennie jako insulina bazowa (glargine U300) o godzinie 11:00, a połowa jako insulina posiłkowa (lispro U100) podzielona na trzy równe dawki przed posiłkami. Wlew insuliny będzie kontynuowany do pory obiadowej i zostanie przerwany po podaniu dawki szybko działającego bolusa przed obiadem. Analiza pośrednia nie zostanie przeprowadzona. Grupa otrzymująca dapagliflozynę otrzyma pierwszą dawkę 10 mg dapagliflozyny przed obiadem tego samego dnia, a następnie następnego dnia przed śniadaniem.

Lek Glargine U100 będzie podawany raz dziennie, o tej samej porze dnia (11:00). Dawki insuliny będą dostosowywane codziennie, aby utrzymać poziom glukozy we krwi na czczo <140 mg/dl i przed posiłkami <180 mg/dl, przy jednoczesnym uniknięciu hipoglikemii <70 mg/dl. TDD wzrośnie o 10%, jeśli poziom glukozy we krwi wynosi od 140 do 180 mg/dl, o 20%, jeśli poziom glukozy wynosi od 180 do 240 mg/dl, io 30%, jeśli poziom glukozy wynosi >240 mg/dl.

Monitorowanie poziomu glukozy

Poziom glukozy zostanie oceniony za pomocą kapilarnego testu w miejscu opieki (POC) przed posiłkami iw nocy (03:00). Podgrupa uczestników (n = 100) będzie nosić profesjonalny (zaślepiony) ciągły monitor glukozy (CGM) firmy Abbott FreeStyle Libre.

Analiza statystyczna

Równoważność dla pierwszorzędowego punktu końcowego kontroli glikemii została zdefiniowana jako średnia różnica glikemii <18 mg/dl między grupą dapagliflozyny a grupą baza-bolus. . Tak duże różnice w stężeniu glukozy były zgłaszane w innych badaniach wyższości jako istotne nieklinicznie i mniejsze niż istotne efekty leczenia. Zakładając, że rzeczywista różnica glikemii między leczonymi grupami wynosi zero i stosując jednostronne testy t dla dwóch próbek, główny badacz wymagał 90 uczestników dla każdej leczonej grupy, aby osiągnąć moc 90%. Uwzględniając 5% wskaźnik utraty, główny badacz miał na celu włączenie łącznie 200 uczestników, aby osiągnąć moc >90%. Aby porównać wyjściową i kliniczną charakterystykę oraz wyniki, takie jak średnie dzienne stężenie glukozy we krwi, występowanie hipoglikemii i występowanie powikłań pomiędzy grupami terapeutycznymi, firma Principal Investigato zastosowała nieparametryczne testy Wilcoxona dla zmiennych ciągłych i testy χ2 (lub dokładny test Fishera) dla zmiennych dyskretnych. Aby określić różnice w pierwszorzędowym punkcie końcowym, główny badacz przeprowadził analizę przekrojową przy użyciu nieparametrycznych testów Kruskala-Wallisa (lub testów Wilcoxona) lub jednokierunkowej analizy ANOVA, a następnie analizy ANOVA z powtarzanymi pomiarami w celu oszacowania i przetestowania różnicy między dwiema grupami leczenia podczas jednoczesnego badania średniego dziennego stężenia glukozy we krwi przez wiele dni leczenia. Wtórna analiza punktu końcowego nie została dostosowana do wielokrotnych porównań. Wartość P <0,05 uznano za istotną. Dane przedstawiono jako średnią ± SD dla zmiennych ciągłych i liczbę (procentową) dla zmiennych dyskretnych. Główny badacz wykonał analizy statystyczne za pomocą oprogramowania SAS 9.4.