Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin für das Krankenhausmanagement von Patienten mit Typ-2-Diabetes

Hintergrund

Eine gute glykämische Kontrolle ist entscheidend für die Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei Krankenhauspatienten mit Diabetes. Mehrfache Insulininjektionen (eine Dosis lang wirkendes Insulin und drei Dosen schnell wirkendes vormahlzeitliches Bolusinsulin) sind der Behandlungsstandard für die Behandlung von Patienten mit Diabetes im Krankenhaus. Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Inhibitoren sind eine Klasse von blutzuckersenkenden Mitteln, die aufgrund multipler pleiotroper Wirkungen zunehmend bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Diese Medikamente reduzieren die kardiovaskuläre Sterblichkeit, insbesondere durch die Verringerung des Risikos einer Herzinsuffizienz, und verbessern auch die Nierenergebnisse. Die Rolle von SGLT-2-Inhibitoren bei der Behandlung von Patienten, die in einem nicht-intensivmedizinischen Umfeld ins Krankenhaus eingeliefert werden, wurde nicht untersucht. Dementsprechend wird die vorgeschlagene Studie klinisch nützliche Informationen zur Wirksamkeit (Blutzuckerkontrolle) und Sicherheit (Hypoglykämie) von Dapagliflozin (einem SGLT-2-Hemmer) für die Behandlung von Krankenhauspatienten mit Typ-2-Diabetes liefern.

Zusammenfassung

Ziel der Studie ist es zu prüfen, ob die Behandlung mit Dapagliflozin plus Insulin im Vergleich zu Insulin allein (Basal-Bolus-Insulin) zu einer ähnlichen Blutzuckereinstellung und einer ähnlichen Komplikationsrate bei Patienten mit Diabetes führt, die in ein Krankenhaus eingeliefert werden unkritische Einstellung.

Waffen und Interventionen

Arme Studienteilnehmer mit Typ-2-Diabetes, die sich einer elektiven Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterziehen, erhalten am dritten Tag ein Basal-Bolus-Schema (eine Dosis lang wirkendes Basalinsulin und drei Dosen schnell wirkendes vormahlzeitliches Bolus-Insulin). Operation (Übergang von der intravenösen Insulininfusion). Ein Arm (Dapagliflozin-Gruppe) erhält täglich 10 mg Dapagliflozin zusätzlich zum Basal-Bolus-Regime, während eine andere Gruppe (Basal-Bolus-Gruppe) Basal-Bolus-Insulin ohne Dapagliflozin erhält. Beide Arme erhalten Glargin U300 als Basalinsulin und Lispro U100 als schnell wirkendes Bolusinsulin.

Dapagliflozin-Gruppe:

Dapagliflozin 10 mg, jeden Tag vor dem Frühstück. Glargin-Insulin 300 Einheiten/ml, durchschnittliche Dosis: 10-20 E/Tag; Insulin lispro 100 Einheiten/ml, durchschnittliche Dosis: 10-30 E/Tag

Basal-Bolus-Gruppe:

Glargin-Insulin; 300 Einheiten/ml, durchschnittliche Dosis: 10-20 E/Tag; Insulin lispro 100 Einheiten/ml, durchschnittliche Dosis: 10-30 E/Tag

Primärer Endpunkt Nichtunterlegenheit der mittleren Unterschiede zwischen den Gruppen in ihren täglichen Blutglukosekonzentrationen. [Zeitrahmen: Die ersten 7 Tage der Therapie im Krankenhaus und 5 Tage nach der Entlassung]

Der Blutzucker wird vor dem Frühstück, vor dem Mittagessen, vor dem Abendessen und nachts (03:00 Uhr) gemessen. Die mittlere tägliche Blutglukosekonzentration wird berechnet, um Unterschiede in der stationären glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu bestimmen, die mit Dapagliflozin 10 mg plus Basal-Bolus-Insulin oder einem Basal-Bolus-Schema unter Verwendung von Glargin U300 als Basalinsulin und Insulin Lispro U100 vor den Mahlzeiten behandelt wurden.

Berechnung der Stichprobengröße

Nichtunterlegenheit für den primären Endpunkt der glykämischen Kontrolle wird definiert als eine mittlere Blutzuckerdifferenz von < 18 mg/dl zwischen der Dapagliflozin-Gruppe und der Basal-Bolus-Gruppe. Ein Blutzuckerunterschied dieser Größenordnung wurde in anderen Überlegenheitsstudien als nicht klinisch signifikant berichtet und ist kleiner als signifikante Behandlungseffekte. Unter der Annahme, dass die tatsächliche Blutglukosedifferenz zwischen den Behandlungsgruppen null ist, und unter Verwendung einseitiger t-Tests mit zwei Stichproben benötigte Principal Investigato 90 Probanden für jede Behandlungsgruppe, um eine Aussagekraft von 90 % zu erreichen. Principal Investigator erwartet keine Fluktuationsrate. Principal Investigato zielte darauf ab, insgesamt 200 Probanden einzuschreiben, um eine Aussagekraft von >90 % zu erreichen.

Verfahren

Die Patienten werden wie zuvor berichtet mit einem Basal-Bolus-Insulin-Schema-Ansatz behandelt. Kurz gesagt, alle Studienteilnehmer erhalten eine Insulininfusion, bis eine sanfte Diät eingeleitet wird. Die Insulindosis (Einheiten/Stunde) für die letzten 4 Stunden wird berechnet und diese Dosis wird mit 24 multipliziert, um die 24-Stunden-Insulinnutzung zu erhalten, und 80 % dieser 24-Stunden-Dosis waren die Tagesgesamtdosis (TDD). Die Hälfte des TDD wird einmal täglich um 11:00 Uhr als Basalinsulin (Glargin U300) und die andere Hälfte als prandiales Insulin (Lispro U100) verabreicht, aufgeteilt in drei gleiche Dosen vor den Mahlzeiten. Die Insulininfusion wird bis zur Mittagszeit fortgesetzt und wird unterbrochen, sobald eine schnell wirkende Bolusdosis vor dem Mittagessen verabreicht wird. Es wird keine Zwischenanalyse durchgeführt. Die Dapagliflozin-Gruppe erhält die erste Dosis Dapagliflozin 10 mg vor dem Mittagessen am selben Tag, gefolgt von vor dem Frühstück am nächsten Tag.

Glargin U100 wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit (11:00 Uhr) verabreicht. Die Insulindosen werden täglich angepasst, um einen Nüchtern-Blutzucker < 140 mg/dL und vor den Mahlzeiten < 180 mg/dL aufrechtzuerhalten, während eine Hypoglykämie < 70 mg/dL vermieden wird. Die TDD wird um 10 % erhöht, wenn der Blutzucker zwischen 140 und 180 mg/dL lag, um 20 %, wenn der BZ zwischen 180 und 240 mg/dL lag, und um 30 %, wenn der BZ > 240 mg/dL war.

Glukoseüberwachung

Der Glukosespiegel wird durch kapillare Point-of-Care (POC)-Tests vor den Mahlzeiten und nachts (03:00 Uhr) bestimmt. Eine Untergruppe von Teilnehmern (n = 100) trägt ein professionelles (verblindetes) kontinuierliches Glukosemessgerät (CGM) FreeStyle Libre von Abbott.

Statistische Analyse

Nichtunterlegenheit für den primären Endpunkt der glykämischen Kontrolle wurde definiert als ein mittlerer BZ-Unterschied von < 18 mg/dl zwischen der Dapagliflozin-Gruppe und der Basal-Bolus-Gruppe. . Ein BZ-Unterschied dieser Größenordnung wurde in anderen Überlegenheitsstudien als nicht klinisch signifikant berichtet und ist kleiner als signifikante Behandlungseffekte. Unter der Annahme, dass die tatsächliche Blutzuckerdifferenz zwischen den Behandlungsgruppen null ist, und unter Verwendung einseitiger t-Tests mit zwei Stichproben benötigte Principal Investigato 90 Teilnehmer für jede Behandlungsgruppe, um eine Power von 90 % zu erreichen. Unter Berücksichtigung einer Fluktuationsrate von 5 % zielte die Hauptuntersuchung darauf ab, insgesamt 200 Teilnehmer einzuschreiben, um eine Aussagekraft von >90 % zu erreichen. Um Baseline- und klinische Merkmale und Ergebnisse zu vergleichen, wie z. B. mittlerer täglicher BZ, Auftreten von Hypoglykämie und Auftreten von Komplikationen zwischen den Behandlungsgruppen, verwendete Principal Investigato nichtparametrische Wilcoxon-Tests für kontinuierliche Variablen und χ2-Tests (oder den exakten Fisher-Test) für diskrete Variablen. Um die Unterschiede beim primären Endpunkt zu bestimmen, führte die Hauptuntersuchung eine Querschnittsanalyse unter Verwendung von nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Tests (oder Wilcoxon-Tests) oder einer einfachen ANOVA durch, gefolgt von einer ANOVA mit wiederholten Messungen, um den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen abzuschätzen und zu testen bei gleichzeitiger Untersuchung des mittleren täglichen Blutzuckers über mehrere Tage während der Behandlung. Die sekundäre Endpunktanalyse wurde nicht für Mehrfachvergleiche adjustiert. Ein P-Wert von < 0,05 wurde als signifikant angesehen. Die Daten werden als Mittelwert ± SD für kontinuierliche Variablen und Anzahl (Prozent) für diskrete Variablen dargestellt. Principal Investigation führte die statistischen Analysen mit der Software SAS 9.4 durch.