Hodnocení účinku více dávek zibotentanu na farmakokinetiku jednotlivých dávek kombinovaných perorálních kontraceptiv u zdravých účastnic s potenciálem neplodit děti.

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Schopnost dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v protokolu.
• Zdravé účastnice ve věku 35 až 75 let (včetně) v den -1 s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.

• Ženy musí mít negativní těhotenský test při screeningu a do 24 hodin před podáním dávky EE/LNG v den 1 a den 15, nesmí být kojící a musí být v neplodném věku, což bylo potvrzeno při screeningu splněním jednoho z následujících kritérií:

  (i) Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí [FSH > 40 mIU/ml].

(ii) Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.

• Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,5 a 35 kg/m2 včetně v den -1.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může účastníka buď vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie. Klinicky významné nemoci nebo poruchy také zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  (i) Nediagnostikované abnormální děložní krvácení, (ii) Současná diagnóza nebo anamnéza rakoviny prsu, která může být hormonálně senzitivní, (iii) Nádory jater, benigní nebo maligní, nebo onemocnění jater. Akutní virová hepatitida nebo těžká (dekompenzovaná) cirhóza nebo užívání kombinací léků proti hepatitidě C obsahujících ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, s dasabuvirem nebo bez něj, kvůli možnému zvýšení alaninaminotransferázy (ALT).

• Léčba pohlavními hormony do 1 měsíce před studií.
• Současná diagnóza nebo anamnéza arteriální nebo venózní trombózy (např. hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE)) nebo známé rizikové faktory dědičnosti (např. aktivovaná rezistence na protein C) nebo onemocnění koronárních tepen.
• Máte zděděnou nebo získanou hyperkoagulopatii.
• Účastníci léčení silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 3 měsíců nebo déle (5 poločasů) před prvním podáním IMP v této studii.
• Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.

• Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami:

  (i) Alaninaminotransferáza > Horní hranice normálu (ULN) (ii) Aspartátaminotransferáza > ULN (iii) odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (iv) Kreatinin > 1,5 ULN (v) Počet bílých krvinek < 3,5 x 109/L (vi) Hemoglobin < dolní hranice normy (LLN)

• Prodloužený interval QT (QTcF > 470 ms) na EKG při přihlášení do klinické jednotky 1. den léčebného období 1, známý vrozený syndrom dlouhého QT nebo anamnéza prodloužení QT spojeného s jinými léky.
• Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako zibotentan v anamnéze.
• Účastníci, kteří dostali zibotentan během 1 měsíce před dávkováním v den 1.

• Jakýkoli z následujících příznaků nebo potvrzení infekce COVID-19:

  (i) Pozitivní výsledek testu na COVID-19 při přihlášení do klinické jednotky v den -1 a v den 14.

(ii) Klinické příznaky a symptomy odpovídající COVID-19 (např. horečka, suchý kašel, dušnost, bolest v krku a únava) při přihlášení do klinické jednotky v den 1.

(iii) Dříve hospitalizováni s infekcí COVID-19 během posledních 3 měsíců před screeningovou návštěvou.