Beoordeling van het effect van meerdere doses zibotentan op de farmacokinetiek van enkelvoudige doses van gecombineerde orale anticonceptiva bij gezonde vrouwelijke deelnemers die niet zwanger kunnen worden.

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die in het protocol worden vermeld.
• Gezonde vrouwelijke deelnemers van 35 tot 75 jaar (inclusief) op dag -1 met geschikte aderen voor canulatie of herhaalde venapunctie.

• Vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering met EE/LNG op dag 1 en dag 15, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet zwanger kunnen worden, bevestigd bij screening door te voldoen aan een van de volgende criteria:

  (i) Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels in het postmenopauzale bereik [FSH > 40 mIE/ml].

(ii) Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

• Een body mass index (BMI) tussen 18,5 en 35 kg/m2 hebben op dag -1.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden. Klinisch significante ziekten of aandoeningen omvatten ook, maar zijn niet beperkt tot:

  (i) Niet-gediagnosticeerde abnormale uteriene bloedingen, (ii) Huidige diagnose van of geschiedenis van borstkanker, die hormoongevoelig kan zijn, (iii) Levertumoren, goedaardig of kwaadaardig, of leverziekte. Acute virale hepatitis, of ernstige (gedecompenseerde) cirrose of gebruik van hepatitis C-medicijncombinaties die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bevatten, met of zonder dasabuvir, vanwege de mogelijkheid van alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen.

• Geslachtshormoontherapie binnen 1 maand voor studie.
• Huidige diagnose of geschiedenis van arteriële of veneuze trombose (bijv. diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE)), of bekende risicofactoren voor erfelijkheid (bijv. geactiveerde proteïne C-resistentie), of coronaire hartziekte.
• Hypercoagulopathie hebben geërfd of verworven.
• Deelnemers behandeld met sterke of matige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren binnen 3 maanden of langer (5 halfwaardetijden) voorafgaand aan de eerste toediening van IMP in deze studie.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.

• Eventuele laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen:

  (i) Alanineaminotransferase > Bovengrens van normaal (ULN) (ii) Aspartaataminotransferase > ULN (iii) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (iv) Creatinine > 1,5 ULN (v) Aantal witte bloedcellen < 3,5 x 109/L (vi) Hemoglobine < ondergrens van normaal (LLN)

• Verlengd QT-interval (QTcF > 470 ms) op ECG bij inchecken op de klinische afdeling op dag 1 van behandelingsperiode 1, bekend congenitaal lang QT-syndroom of voorgeschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als zibotentan.
• Deelnemers die zibotentan hebben gekregen binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering op dag 1.

• Een van de volgende tekenen of bevestiging van een COVID-19-infectie:

  (i) Positief COVID-19-testresultaat bij inchecken op de klinische afdeling op dag -1 en op dag 14.

(ii) Klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19 (bijv. koorts, droge hoest, dyspnoe, keelpijn en vermoeidheid) bij het inchecken op de klinische afdeling op dag 1.

(iii) Eerder in het ziekenhuis opgenomen met COVID-19-infectie in de laatste 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.