Évaluation de l'effet de doses multiples de zibotentan sur la pharmacocinétique de doses uniques de contraceptifs oraux combinés chez des participantes en bonne santé non susceptibles de procréer.

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le protocole.
• Participants féminins en bonne santé âgés de 35 à 75 ans (inclus) au jour -1 avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.

• Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et dans les 24 heures précédant l'administration d'EE/LNG aux jours 1 et 15, ne doivent pas être en lactation et ne doivent pas être en âge de procréer, confirmées lors de la sélection en remplissant l'un des critères suivants :

  (i) Post-ménopause définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et les taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique [FSH > 40 mUI/mL].

(ii) Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

• Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 35 kg/m2 inclus au Jour -1.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le participant à risque en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l'étude. Les maladies ou troubles cliniquement significatifs comprennent également, mais sans s'y limiter :

  (i) Saignements utérins anormaux non diagnostiqués, (ii) Diagnostic actuel ou antécédents de cancer du sein, qui peut être sensible aux hormones, (iii) Tumeurs hépatiques, bénignes ou malignes, ou maladie du foie. Hépatite virale aiguë ou cirrhose sévère (décompensée) ou utilisation d'associations de médicaments contre l'hépatite C contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, en raison du potentiel d'élévation de l'alanine aminotransférase (ALT).

• Hormonothérapie sexuelle dans le mois précédant l'étude.
• Diagnostic actuel ou antécédents de thrombose artérielle ou veineuse (p. ex., thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP)), ou facteurs de risque héréditaires connus (p. ex., résistance à la protéine C activée), ou maladie coronarienne.
• Avoir une hypercoagulopathie héréditaire ou acquise.
• Participants traités avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 3 mois ou plus (5 demi-vies) avant la première administration d'IMP dans cette étude.
• Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.

• Toutes les valeurs de laboratoire avec les écarts suivants :

  (i) Alanine aminotransférase > Limite supérieure de la normale (LSN) (ii) Aspartate aminotransférase > LSN (iii) Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 (iv) Créatinine > 1,5 LSN (v) Nombre de globules blancs < 3,5 x 109/L (vi) Hémoglobine < limite inférieure de la normale (LLN)

• Intervalle QT prolongé (QTcF > 470 ms) à l'ECG lors de l'enregistrement dans l'unité clinique le jour 1 de la période de traitement 1, syndrome du QT long congénital connu ou antécédents d'allongement du QT associé à d'autres médicaments.
• Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au zibotentan.
• Participants ayant reçu du zibotentan dans le mois précédant l'administration du jour 1.

• L'un des signes suivants ou la confirmation d'une infection au COVID-19 :

  (i) Résultat positif du test COVID-19 lors de l'enregistrement dans l'unité clinique le jour -1 et le jour 14.

(ii) Signes et symptômes cliniques compatibles avec le COVID-19 (par exemple, fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge et fatigue) lors de l'enregistrement dans l'unité clinique le jour 1.

(iii) Auparavant hospitalisé avec une infection au COVID-19 au cours des 3 derniers mois précédant la visite de dépistage.