Evaluación del efecto de dosis múltiples de zibotentan sobre la farmacocinética de dosis únicas de anticonceptivos orales combinados en mujeres sanas participantes en edad fértil.

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el protocolo.
• Mujeres participantes sanas de 35 a 75 años (inclusive) en el día -1 con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.

• Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación con EE/LNG el día 1 y el día 15, no deben estar lactando y no deben tener capacidad para procrear, confirmado en la selección al cumplir con uno de los siguientes criterios:

  (i) Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico [FSH > 40 mIU/mL].

(ii) Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

• Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18,5 y 35 kg/m2 inclusive en el Día -1.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al participante debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del participante para participar en el estudio. Las enfermedades o trastornos clínicamente significativos también incluyen, pero no se limitan a:

  (i) Sangrado uterino anormal no diagnosticado, (ii) Diagnóstico actual o antecedentes de cáncer de mama, que puede ser sensible a las hormonas, (iii) Tumores hepáticos, benignos o malignos, o enfermedad hepática. Hepatitis viral aguda o cirrosis grave (descompensada) o uso de combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin dasabuvir, debido al potencial de elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT).

• Terapia de hormonas sexuales dentro de 1 mes antes del estudio.
• Diagnóstico actual o antecedentes de trombosis arterial o venosa (p. ej., trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP]), o factores de riesgo hereditarios conocidos (p. ej., resistencia a la proteína C activada) o enfermedad de las arterias coronarias.
• Tener hipercoagulopatía hereditaria o adquirida.
• Participantes tratados con inhibidores o inductores fuertes o moderados del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de los 3 meses o más (5 semividas) antes de la primera administración de IMP en este estudio.
• Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.

• Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones:

  (i) Alanina aminotransferasa > Límite superior de lo normal (LSN) (ii) Aspartato aminotransferasa > LSN (iii) Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 (iv) Creatinina > 1,5 ULN (v) Recuento de glóbulos blancos < 3,5 x 109/L (vi) Hemoglobina < límite inferior normal (LLN)

• Intervalo QT prolongado (QTcF > 470 ms) en el ECG al ingresar a la unidad clínica el día 1 del período de tratamiento 1, síndrome de QT prolongado congénito conocido o antecedentes de prolongación del intervalo QT asociado con otros medicamentos.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a zibotentan.
• Participantes que hayan recibido zibotentan en el mes anterior a la dosificación del Día 1.

• Cualquiera de los siguientes signos o confirmación de infección por COVID-19:

  (i) Resultado positivo de la prueba de COVID-19 al ingresar a la unidad clínica el día -1 y el día 14.

(ii) Signos y síntomas clínicos compatibles con COVID-19 (p. ej., fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta y fatiga) al ingresar a la unidad clínica el día 1.

(iii) Previamente hospitalizado con infección por COVID-19 en los últimos 3 meses antes de la visita de selección.