Valutazione dell'effetto di dosi multiple di zibotentan sulla farmacocinetica di dosi singole di contraccettivi orali combinati in partecipanti di sesso femminile in buona salute non potenzialmente fertili.

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel protocollo.
• Partecipanti di sesso femminile sani di età compresa tra 35 e 75 anni (inclusi) al giorno -1 con vene idonee per l'incannulamento o la puntura venosa ripetuta.

• Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo allo screening ed entro 24 ore prima della somministrazione di EE/LNG il giorno 1 e il giorno 15, non devono essere in allattamento e devono essere in età fertile, confermate allo screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri:

  (i) Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale [FSH > 40 mIU/mL].

(ii) Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

• Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 35 kg/m2 inclusi al giorno -1.

Criteri di esclusione:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a parere dello sperimentatore, possa mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio. Malattie o disturbi clinicamente significativi includono anche, ma non sono limitati a:

  (i) Sanguinamento uterino anomalo non diagnosticato, (ii) Diagnosi attuale o anamnesi di cancro al seno, che può essere sensibile agli ormoni, (iii) Tumori epatici, benigni o maligni o malattie del fegato. Epatite virale acuta o cirrosi grave (scompensata) o uso di combinazioni di farmaci per l'epatite C contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, a causa del potenziale aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT).

• Terapia con ormoni sessuali entro 1 mese prima dello studio.
• Diagnosi attuale o storia di trombosi arteriosa o venosa (p. es., trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP)), o fattori di rischio ereditari noti (p. es., resistenza alla proteina C attivata), o malattia coronarica.
• Hanno ereditato o acquisito ipercoagulopatia.
• - Partecipanti trattati con inibitori o induttori forti o moderati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 3 mesi o più (5 emivite) prima della prima somministrazione di IMP in questo studio.
• Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.

• Qualsiasi valore di laboratorio con le seguenti deviazioni:

  (i) Alanina aminotransferasi > Limite superiore della norma (ULN) (ii) Aspartato aminotransferasi > ULN (iii) Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (iv) Creatinina > 1,5 ULN (v) Conta leucocitaria < 3,5 x 109/L (vi) Emoglobina < limite inferiore della norma (LLN)

• Intervallo QT prolungato (QTcF> 470 ms) sull'ECG al momento del check-in nell'unità clinica il giorno 1 del periodo di trattamento 1, sindrome del QT lungo congenita nota o storia di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci.
• Anamnesi di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore o anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simili allo zibotentan.
• - Partecipanti che hanno ricevuto zibotentan entro 1 mese prima della somministrazione del giorno 1.

• Uno qualsiasi dei seguenti segni o conferma di infezione da COVID-19:

  (i) Risultato positivo del test COVID-19 al momento del check-in nell'unità clinica il giorno -1 e il giorno 14.

(ii) Segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19 (ad es. febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola e affaticamento) al momento del check-in nell'unità clinica il giorno 1.

(iii) Precedentemente ricoverato in ospedale con infezione da COVID-19 negli ultimi 3 mesi prima della visita di screening.