Bewertung der Wirkung mehrerer Dosen von Zibotentan auf die Pharmakokinetik von Einzeldosen kombinierter oraler Kontrazeptiva bei gesunden weiblichen Teilnehmern im nicht gebärfähigen Alter.

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• Gesunde weibliche Teilnehmer im Alter von 35 bis 75 Jahren (einschließlich) am Tag -1 mit geeigneten Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.

• Frauen müssen beim Screening und innerhalb von 24 Stunden vor der Gabe von EE/LNG an Tag 1 und Tag 15 einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen nicht gebärfähig sein, bestätigt beim Screening durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien:

  (i) Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und Follikel-stimulierende Hormon (FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich [FSH > 40 mIU/ml].

(ii) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

• Am Tag -1 einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 35 kg/m2 einschließlich haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann. Klinisch signifikante Krankheiten oder Störungen umfassen auch, sind aber nicht beschränkt auf:

  (i) Nicht diagnostizierte abnorme Uterusblutungen, (ii) Aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte von Brustkrebs, der hormonsensitiv sein kann, (iii) Lebertumore, gutartig oder bösartig, oder Lebererkrankung. Akute Virushepatitis oder schwere (dekompensierte) Zirrhose oder Anwendung von Hepatitis-C-Arzneimittelkombinationen, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir enthalten, mit oder ohne Dasabuvir, aufgrund der Möglichkeit eines Anstiegs der Alaninaminotransferase (ALT).

• Sexualhormontherapie innerhalb von 1 Monat vor dem Studium.
• Aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte einer arteriellen oder venösen Thrombose (z. B. tiefe Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE)) oder bekannter erblicher Risikofaktoren (z. B. aktivierte Protein-C-Resistenz) oder koronarer Herzkrankheit.
• Sie haben eine angeborene oder erworbene Hyperkoagulopathie.
• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Monaten oder länger (5 Halbwertszeiten) vor der ersten Verabreichung von IMP in dieser Studie mit starken oder mäßigen Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren behandelt wurden.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.

• Etwaige Laborwerte mit folgenden Abweichungen:

  (i) Alaninaminotransferase > Upper limit of normal (ULN) (ii) Aspartataminotransferase > ULN (iii) geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (iv) Kreatinin > 1,5 ULN (v) Leukozytenzahl < 3,5 x 109/l (vi) Hämoglobin < untere Grenze des Normalwerts (LLN)

• Verlängertes QT-Intervall (QTcF > 470 ms) im EKG beim Einchecken in die klinische Abteilung an Tag 1 der Behandlungsphase 1, bekanntes angeborenes langes QT-Syndrom oder QT-Verlängerung in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit anderen Medikamenten.
• Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Zibotentan.
• Teilnehmer, die Zibotentan innerhalb von 1 Monat vor der Dosierung an Tag 1 erhalten haben.

• Jedes der folgenden Anzeichen oder Bestätigung einer COVID-19-Infektion:

  (i) Positives COVID-19-Testergebnis beim Einchecken in die klinische Einheit an Tag -1 und an Tag 14.

(ii) Klinische Anzeichen und Symptome im Einklang mit COVID-19 (z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen und Müdigkeit) beim Einchecken in die klinische Abteilung an Tag 1.

(iii) Zuvor mit einer COVID-19-Infektion innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening-Besuch ins Krankenhaus eingeliefert.