Avaliação do efeito de doses múltiplas de zibotentan na farmacocinética de doses únicas de anticoncepcionais orais combinados em participantes saudáveis ​​do sexo feminino sem potencial para engravidar.

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no protocolo.
• Participantes saudáveis ​​do sexo feminino com idade entre 35 e 75 anos (inclusive) no Dia -1 com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.

• As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e dentro de 24 horas antes da dosagem com EE/LNG no dia 1 e no dia 15, não devem estar amamentando e não devem ter potencial para engravidar, confirmado na triagem pelo cumprimento de um dos seguintes critérios:

  (i) Pós-menopausa definida como amenorréia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa [FSH > 40 mIU/mL].

(ii) Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

• Tenha um índice de massa corporal (IMC) entre 18,5 e 35 kg/m2 inclusive no Dia -1.

Critério de exclusão:

• Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo. Doenças ou distúrbios clinicamente significativos também incluem, mas não estão limitados a:

  (i) Sangramento uterino anormal não diagnosticado, (ii) Diagnóstico atual ou histórico de câncer de mama, que pode ser sensível a hormônios, (iii) Tumores hepáticos, benignos ou malignos, ou doença hepática. Hepatite viral aguda ou cirrose grave (descompensada) ou uso de combinações de medicamentos para hepatite C contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir, devido ao potencial para elevações da alanina aminotransferase (ALT).

• Terapia de hormônio sexual dentro de 1 mês antes do estudo.
• Diagnóstico atual ou histórico de trombose arterial ou venosa (por exemplo, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP)) ou fatores de risco hereditários conhecidos (por exemplo, resistência à proteína C ativada) ou doença arterial coronariana.
• Ter herdado ou adquirido hipercoagulopatia.
• Participantes tratados com inibidores ou indutores fortes ou moderados do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 3 meses ou mais (5 meias-vidas) antes da primeira administração de IMP neste estudo.
• História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal, ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.

• Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios:

  (i) Alanina aminotransferase > Limite superior do normal (LSN) (ii) Aspartato aminotransferase > LSN (iii) taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (iv) Creatinina > 1,5 LSN (v) Contagem de leucócitos < 3,5 x 109/L (vi) Hemoglobina < limite inferior do normal (LLN)

• Intervalo QT prolongado (QTcF > 470 ms) no ECG no check-in na unidade clínica no Dia 1 do Período de Tratamento 1, síndrome do QT longo congênito conhecido ou história de prolongamento do QT associado a outros medicamentos.
• Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao zibotentan.
• Participantes que receberam zibotentan dentro de 1 mês antes da dosagem do Dia 1.

• Qualquer um dos seguintes sinais ou confirmação de infecção por COVID-19:

  (i) Resultado positivo do teste COVID-19 no check-in na unidade clínica no Dia -1 e no Dia 14.

(ii) Sinais e sintomas clínicos consistentes com COVID-19 (por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta e fadiga) no check-in na unidade clínica no Dia 1.

(iii) Anteriormente hospitalizado com infecção por COVID-19 nos últimos 3 meses antes da visita de triagem.