Léčba kombinující riluzol a IFB-088 u bulbární amyotrofické laterální sklerózy (protokol TRIALS)
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, explorativní randomizovaná klinická studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti IFB-088 Plus Riluzole 100 mg vs. Placebo Plus Riluzole 100 mg u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou s nástupem bulbu.
Prospektivní, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami. Pacienti budou randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali buď IFB-088 + riluzol 100 mg nebo placebo + riluzol 100 mg. Tato klinická studie je průzkumná studie navržená tak, aby ukázala signál o účinnosti IFB-088 prostřednictvím ALSFRS-R, MITOS a King's College. Respirační funkce bude sledována prostřednictvím SVC. Během studie budou také hodnoceny biomarkery a kvalita života.
Pacienti budou léčeni po dobu 6 měsíců. Po screeningu/návštěvě se souhlasem pacienti podstoupí klinické návštěvy při randomizaci (V0), ve 2 týdnech (V1) a v měsících 1 (V2), 3 (V3) a 6 (V4). Týden po V0 pacient podstoupí analýzu moči (měrkou) a odběr krve pro měření kreatininu. Na návštěvě V2 budou pacienti kromě jiných posouzení absolvovat odběr krve na měření PK a odběr moči na vyšetření krystalurie. Chemické vyšetření krve a moči, stejně jako fyzikální vyšetření a posouzení vitálních funkcí pro posouzení bezpečnosti budou z bezpečnostních důvodů prováděny při každé návštěvě a vyšetření krystalurie bude opakováno při následné návštěvě, provedené jeden měsíc ± jeden týden po V4.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Bron, Francie, 69677
- Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
-
Marseille, Francie, 13385
- APHM Hôpital La Timone Adultes SCE Maladies Neuromusculaires / SLA
-
Nantes, Francie, 44093
- CHU de Nantes - Hopital Laennec
-
Toulouse, Francie, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Pierre-Paul Riquet
-
Tours, Francie, 37044
- CHU Bretonneau
-
-
-
-
-
Baggiovara, Itálie, 41126
- Ospedale Civile Sant'Agostino Estense
-
Gussago, Itálie, 25064
- Centro Clinico NeMO per le Malattie Neuromuscolari
-
Milan, Itálie, 20133
- IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta
-
Roma, Itálie, 00189
- Sant'Andrea Hospital Unit of Neuromuscular Disorders
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza pravděpodobné nebo definitivní ALS podle revidovaných kritérií El Escorial [29], s bulbárním začátkem onemocnění, familiární nebo sporadickou formou,
- Nástup příznaků ≤ 18 měsíců před screeningem, jak uvádí pacient,
- Dospělí muži nebo ženy ve věku alespoň 18 let,
- SVC > 60 % předpokládané hodnoty pro věk a pohlaví,
- ALSFRS-R skóre ≥ 36, se skóre 3 nebo 4 pro položku 3 (polykání),
- Léčba riluzolem 100 mg/den ve stabilní dávce po dobu nejméně jednoho měsíce a dobře snášena,
- Pacient nebo pacientka ve fertilním věku10, kteří souhlasí s používáním vysoce účinných metod mechanické antikoncepce (sexuální abstinence, nitroděložní tělísko, bilaterální uzávěr vejcovodu, partner s vazektomií) po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby,
- Pacient, který si přečetl, pochopil a podepsal ICF,
- Pacient, který je ochoten dodržovat plán studijní návštěvy a je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
Kritéria vyloučení:
- Známá další významná neurologická onemocnění,
- Závažná(é) nemoc(y) nebo zdravotní stav(y) (např. nestabilní srdeční onemocnění, rakovina, hematologické onemocnění, hepatitida nebo selhání jater, selhání ledvin), které není stabilizované nebo které by mohlo vyžadovat hospitalizaci a mohlo by ohrozit účast ve studii,
- Abnormální funkce ledvin při screeningu definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2,
- Abnormální jaterní funkce při screeningu definované jako hladiny celkového bilirubinu >1,5 ULN a/nebo AST a/nebo ALT >3 ULN,
- Neutropenie (ANC <1,5 x 109/l) při screeningu,
- Jiné příčiny nervosvalové slabosti,
- neprogresivní nebo velmi rychle progredující ALS (pokles ALSFRS-R od začátku onemocnění do randomizace ≤ 0,1 / měsíc nebo ≥ 1,2 / měsíc)11,
- neinvazivní ventilace,
- tracheotomie,
- úbytek hmotnosti ≥ 10 % ve srovnání s hmotností při nástupu příznaků, jak uvedl pacient, nebo BMI < 18 kg/m2 při screeningu,
- demence nebo jiné závažné aktivní psychiatrické onemocnění, včetně sebevražedných myšlenek hodnocených pomocí Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS),
- Pacient s významnou plicní poruchou nepřipisovanou ALS nebo který vyžaduje léčbu, která by mohla zkomplikovat hodnocení účinku ALS na respirační funkce,
- Pacient léčený edaravonem pro ALS,
- Pacient užívající nepovolenou souběžnou léčbu, jmenovitě středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory CYP1A2, silné inhibitory nebo induktory CYP2D6 nebo 2C19 a silné inhibitory OCT2, jak je uvedeno v bodě 6.2. Kombinovaná perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol jsou zakázaná souběžná léčiva,
- kuřák > 10 cigaret denně (e-cigarety a nikotinové náplasti jsou povoleny),
- Známá přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku hodnocených léčivých přípravků,
- Těhotné, kojící ženy,
- Pacient, který se zúčastnil další studie hodnoceného léku (léků) během 30 dnů před randomizací nebo 5 poločasů předchozího hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší,
- Pacient, který ztratil svobodu správním nebo soudním rozhodnutím, nebo který je v opatrovnictví nebo pod omezenou soudní ochranou.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: IFB-088 50 mg/den + riluzol 100 mg/den
Testovaný produkt, IFB-088, bude podáván orálně v dávce 50 mg/den sestávající ze dvou absorpcí po 25 mg (ranní a večerní absorpce), jako přídavná terapie k riluzolu 100 mg. Intervaly mezi dávkováním by měly být v ideálním případě asi 12 hodin (± jedna hodina). Tablety se polykají a zapíjejí sklenicí vody 30 minut před jídlem nalačno. Podání riluzolu 100 mg, tableta nebo suspenze, bude na rozhodnutí pacienta a/nebo zkoušejícího, podle souhrnu údajů o přípravku. Denní dávka 100 mg se bude užívat ve dvou 50 mg dávkách každých 12 hodin, ve stejnou dobu jako IMP. Pacienti budou léčeni po dobu 6 měsíců (26 týdnů). |
Testovaný výrobek
Ostatní jména:
Standardní léčba, podávaná současně s testovaným produktem (IFB-088 50 mg/den) nebo placebem
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: placebo + riluzol 100 mg/den
Placebo bude podáváno perorálně ve dvou dávkách (ráno a večer) jako přídavná terapie k riluzolu 100 mg. Intervaly mezi dávkováním by měly být v ideálním případě asi 12 hodin (± jedna hodina). Tablety se polykají a zapíjejí sklenicí vody 30 minut před jídlem nalačno. Podání riluzolu 100 mg, tableta nebo suspenze, bude na rozhodnutí pacienta a/nebo zkoušejícího, podle souhrnu údajů o přípravku. Denní dávka 100 mg se bude užívat ve dvou 50 mg dávkách každých 12 hodin, ve stejnou dobu jako IMP. Pacienti budou léčeni po dobu 6 měsíců (26 týdnů). |
Placebo
Standardní léčba, podávaná současně s testovaným produktem (IFB-088 50 mg/den) nebo placebem
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Posouzení bezpečnosti IFB-088 50 mg/den u pacientů s ALS s nástupem bulbře. Počet účastníků s nepříznivými událostmi ve vývoji léčby [bezpečnost a snášenlivost]
Časové okno: Od začátku příjmu IMP do 30 dnů po zastavení příjmu, v průměru 7 měsíců
|
|
Od začátku příjmu IMP do 30 dnů po zastavení příjmu, v průměru 7 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Biomarkery (TDP-43)
Časové okno: Na začátku a 6 měsíců.
|
Změna plazmatické koncentrace TDP-43 od výchozí hodnoty do 6 měsíců ve srovnání s placebem (koncentrace v pg/ml, technologie Simoa®).
|
Na začátku a 6 měsíců.
|
|
Biomarkery (3-nitrotyrosin)
Časové okno: Na začátku 3 měsíce a 6 měsíců.
|
3-Nitrotyrosin (biomarker oxidačního stresu): na začátku, 3 a 6 měsíců (koncentrace v ng/ml, metoda ELISA).
|
Na začátku 3 měsíce a 6 měsíců.
|
|
Účinnost s měřítkem: ALSFRS-R (revidovaná stupnice funkčního hodnocení ALS)
Časové okno: Stupnice účinnosti od výchozí linie do V3 (3 měsíce) a V4 (6 měsíců).
|
ALSFRS-R (Amyotropní laterální skleróza funkční stupnice revidována) 12 položek, klinický lékař ohodnocen včetně 5 možností od normálního po zdravotně postižené. Maximální skóre: 48, minimální skóre: 0 (smrt) |
Stupnice účinnosti od výchozí linie do V3 (3 měsíce) a V4 (6 měsíců).
|
|
Účinnost s měřítkem: als_mitos (ALS Milano-Torino Staging)
Časové okno: Základní linie, V3 (3 měsíce), V4 (6 měsíců)
|
ALS_MITOS (Amyotropní laterální skleróza Milano-Torino Staging) skóre celkové body bodů uvedených ve 4 doménách (pohyb, polykání, komunikace, dýchání), lékař.
Skóre ALS8MITOS je určeno součtem funkčního skóre 1 pro každou doménu, až 5, je smrt.
Skóre může jít od 0 = žádná funkční doména ztracená, až 5 = smrt (1 až 4 odpovídající počtu domén ztracených pacientem).
|
Základní linie, V3 (3 měsíce), V4 (6 měsíců)
|
|
Účinnost s měřítkem: King's College Scale (forma inscenace ALS)
Časové okno: Měřítko účinnosti od výchozí hodnoty do 3 měsíců a 6 měsíců.
|
King's College Scale (King's ALS Staging Form), klinický hodnocení, 8 položek.
0 = nejlepší, 5 = smrt
|
Měřítko účinnosti od výchozí hodnoty do 3 měsíců a 6 měsíců.
|
|
Účinnost založená na posouzení respirační funkce (pomalá vitální kapacita [SVC])
Časové okno: Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Posouzení respirační funkce (pomalá vitální kapacita [SVC]).
|
Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
|
Účinnost založená na posouzení respiračních funkcí (arteriální krevní plyny [ABG]), Paco2)
Časové okno: Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Hodnocení respirační funkce (arteriální krevní plyny [ABG]): popis PACO2 (MMHG), při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
|
Účinnost založená na hodnocení složení těla (průzkumné)
Časové okno: Na začátku a 6 měsíců
|
Změna složení těla (% vody, svalu, kosti v těle) hodnocená bioelektrickou impedancí
|
Na začátku a 6 měsíců
|
|
Farmakokinetické parametry (oblast pod křivkou [AUC])
Časové okno: Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
Plocha pod křivkou (AUC (0-12H)) IFB-088 a jeho metabolit IFB-139. Vzhledem k tomu, že studie byla dvojí oslepená, byla provedena analýza u všech pacientů, a to buď přijímáním IFB-088 nebo placeba. Dávka IFB-088 u pacientů pod placebem byla rovna 0 ng.h/ml. |
Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
|
Farmakokinetické parametry (CMAX)
Časové okno: Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (CMAX) IFB-088 a jeho metabolit IFB-139. Vzhledem k tomu, že studie byla dvojí oslepená, byla provedena analýza u všech pacientů, a to buď přijímáním IFB-088 nebo placeba. Dávka IFB-088 u pacientů pod placebem byla rovna 0 ng/ml. |
Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
|
Farmakokinetické parametry (TMAX)
Časové okno: Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
Doba, kdy se měří maximální plazmatická koncentrace (CMAX) IFB-088 a jeho metabolit IFB-139, protože studie byla dvojitě zaslepena, analýza byla provedena u všech pacientů, a to buď přijímáním IFB-088 nebo placeba. Dávka IFB-088 u pacientů pod placebem byla rovna 0 hodin |
Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
|
Farmakokinetické parametry (T1/2)
Časové okno: Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
Terminální nebo zjevný terminální poločas (T1/2) IFB-088 a jeho metabolit IFB-139. Vzhledem k tomu, že studie byla dvojí oslepená, byla provedena analýza u všech pacientů, a to buď přijímáním IFB-088 nebo placeba. Dávka IFB-088 u pacientů pod placebem byla rovna 0 hodin. |
Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
|
Farmakokinetické parametry (clearance)
Časové okno: Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
IFB-088 Zjevný výpočet systémové clearance (CL/F) Jako studie byla dvojitá oslepená, analýza byla provedena u všech pacientů, a to buď dostávající IFB-088 nebo placebo. Dávka IFB-088 u pacientů pod placebem byla rovna 0 l/h. |
Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby. Vzorky krve byly odebrány na V2 (5 vzorků/pacientů: dávka před IMP a na jednom, 2, 4 a 6 hodinách po dávce).
|
|
Farmakokinetické parametry (VD)
Časové okno: Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby.
|
IFB-088 Zjevný distribuční objem (VD). Vzhledem k tomu, že studie byla dvojí oslepená, byla provedena analýza u všech pacientů, a to buď přijímáním IFB-088 nebo placeba. Dávka IFB-088 u pacientů pod placebem byla rovna 0 L. |
Parametry PK budou analyzovány po 4 týdnech léčby.
|
|
Biomarkery (neurofilament lehký řetězec)
Časové okno: Na začátku a 6 měsíců.
|
Změna plazmatické koncentrace lehkého řetězce neurofilamentu (NFL) z výchozí hodnoty na 6 měsíců ve srovnání s placebem (koncentrace v PG/ml, technologie Simoa®).
|
Na začátku a 6 měsíců.
|
|
Biomarkery (zánětlivé biomarkery)
Časové okno: Všechny hodnoceny na začátku a V4 návštěvy (6 měsíců). Pouze GDF15, MCP1, BDNF a TGFB1 také hodnoceny při návštěvě V3 (3 měsíce)
|
Inflammation biomarkers (interleukin [IL]-6, tumour necrosis factor-α [TNFα], interferon γ [IFNγ], IL-1β, IL-8, IL-10, monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1], nerve growth factor [NGF], brain-derived neurotrophic factor [BDNF], vascular endothelial growth factor [VEGF]): (Koncentrace každého biomarkeru v NG/ML, Technology Luminex®)).
|
Všechny hodnoceny na začátku a V4 návštěvy (6 měsíců). Pouze GDF15, MCP1, BDNF a TGFB1 také hodnoceny při návštěvě V3 (3 měsíce)
|
|
Kvalita života s Alsaq-40 (dotazník pro hodnocení ALS)
Časové okno: QOL bude hodnocena od výchozího stavu do 6 měsíců
|
Změna dotazníku pro hodnocení ALS (ALSAQ-40). ALSAQ-40 (Amyotropní dotazník pro hodnocení laterální sklerózy) Dotazník o kvalitě života 40 položek, pacient hodnocen včetně 5 možností od nikdy do vždy. nejlepší = 0, horší = 100 |
QOL bude hodnocena od výchozího stavu do 6 měsíců
|
|
Účinnost založená na posouzení respirační funkce (arteriální krevní plyny [ABG]), PO2 (MMHG)
Časové okno: Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Posouzení respirační funkce (arteriální krevní plyny [ABG]): popis PO2 (MMHG) při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
|
Účinnost založená na posouzení respiračních funkcí (arteriální krevní plyny [ABG]), HCO3 (MEQ/L)
Časové okno: Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Posouzení respirační funkce (arteriální krevní plyny [ABG]): popis HCO3 (MEQ/L) při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
|
Účinnost založená na hodnocení respiračních funkcí (arteriální krevní plyny [ABG]), nasycení kyslíkem (%)
Časové okno: Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Posouzení respiračních funkcí (arteriální krevní plyny [ABG]): Popis saturace kyslíkem (%) při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Respirační funkce při screeningu, 3 a 6 měsíců.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Shahram Attarian, Pr, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille (APHM) Hospital La Timone Adultes, France
- Vrchní vyšetřovatel: Giuseppe Lauria, Pr, IRCCS Carlo Besta Institute of Milan, Italy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Neuromuskulární onemocnění
- Metabolické choroby
- Nemoci míchy
- Proteinopatie TDP-43
- Nedostatky proteostázy
- Nutriční a metabolické nemoci
- Nemoc motorických neuronů
- Amyotrofní laterální skleróza
- Neurodegenerativní onemocnění
- Sloučeniny síry
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Thiazoles
- Benzothiazoles
- Azoly
- Riluzol
Další identifikační čísla studie
- P288ALS
- 2021-003875-32 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .