Trattamento che combina riluzolo e IFB-088 nella sclerosi laterale amiotrofica bulbare (protocollo TRIALS)
Uno studio clinico esplorativo randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, per valutare la sicurezza e l'efficacia di IFB-088 Plus Riluzole 100 mg rispetto a Placebo Plus Riluzole 100 mg in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica ad esordio bulbare.
Studio prospettico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a gruppi paralleli. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto di allocazione 2:1 per ricevere IFB-088 + riluzolo 100 mg o placebo + riluzolo 100 mg. Questo studio clinico è uno studio esplorativo, progettato per mostrare un segnale di efficacia di IFB-088 attraverso ALSFRS-R, MITOS e King's College. La funzione respiratoria sarà seguita attraverso SVC. Anche i biomarcatori e la qualità della vita saranno valutati durante lo studio.
I pazienti saranno trattati per un periodo di 6 mesi. Dopo una visita di screening/consenso, i pazienti saranno sottoposti a visite cliniche alla randomizzazione (V0), a 2 settimane (V1) e ai mesi 1 (V2), 3 (V3) e 6 (V4). Una settimana dopo V0, il paziente verrà sottoposto ad analisi delle urine (dipstick) e prelievo di sangue per la misurazione della creatinina. Alla visita V2, oltre ad altre valutazioni, i pazienti saranno sottoposti a prelievo di sangue per misurazioni PK e campionamento delle urine per l'esame della cristalluria. La chimica del sangue e delle urine, così come l'esame fisico e la valutazione dei segni vitali per valutare la sicurezza saranno eseguiti ad ogni visita per motivi di sicurezza e l'esame della cristalluria sarà ripetuto alla visita di follow-up, eseguita un mese ± una settimana dopo V4.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bron, Francia, 69677
- Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
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Marseille, Francia, 13385
- APHM Hôpital La Timone Adultes SCE Maladies Neuromusculaires / SLA
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Nantes, Francia, 44093
- CHU de Nantes - Hopital Laennec
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Toulouse, Francia, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Pierre-Paul Riquet
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Tours, Francia, 37044
- CHU Bretonneau
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Baggiovara, Italia, 41126
- Ospedale Civile Sant'Agostino Estense
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Gussago, Italia, 25064
- Centro Clinico NeMO per le Malattie Neuromuscolari
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Milan, Italia, 20133
- IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Roma, Italia, 00189
- Sant'Andrea Hospital Unit of Neuromuscular Disorders
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi di SLA probabile o certa secondo i criteri rivisti di El Escorial [29], con esordio bulbare della malattia, forma familiare o sporadica,
- Insorgenza dei sintomi ≤ 18 mesi prima dello screening, come riportato dal paziente,
- Maschi o femmine adulti, di età non inferiore a 18 anni,
- SVC > 60% del valore previsto per età e sesso,
- Punteggio ALSFRS-R ≥ 36, con punteggio 3 o 4 per l'elemento 3 (deglutizione),
- Trattamento con riluzolo 100 mg/die, a dose stabile da almeno un mese e ben tollerato,
- Paziente maschio o femmina in età fertile10 che accetta di utilizzare metodi contraccettivi meccanici altamente efficaci (astinenza sessuale, dispositivo intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato) durante lo studio e per 3 mesi dopo la fine del trattamento,
- Paziente che ha letto, compreso e firmato l'ICF,
- Paziente disposto ad aderire al programma della visita dello studio ed è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
Criteri di esclusione:
- Altre malattie neurologiche significative note,
- Malattie gravi o condizioni mediche (ad es. cardiopatia instabile, cancro, malattia ematologica, epatite o insufficienza epatica, insufficienza renale) che non è stabilizzata o che potrebbe richiedere il ricovero in ospedale e può compromettere la partecipazione allo studio,
- Funzionalità renale anormale allo screening definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2,
- Funzionalità epatica anomala allo screening definita come livelli di bilirubina totale >1,5 ULN e/o AST e/o ALT >3 ULN,
- Neutropenia (ANC <1,5 x 109/L) allo screening,
- Altre cause di debolezza neuromuscolare,
- SLA non progressiva o in rapida progressione (ALSFRS-R declino dall'insorgenza della malattia alla randomizzazione ≤ 0,1/mese o ≥ 1,2/mese)11,
- Ventilazione non invasiva,
- tracheotomia,
- Perdita di peso ≥ 10% rispetto al peso all'insorgenza dei sintomi come dichiarato dal paziente o BMI <18 kg/m2 allo screening,
- Demenza o altra grave malattia psichiatrica attiva, compresa l'ideazione suicidaria valutata utilizzando la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS),
- Pazienti con un disturbo polmonare significativo non attribuito alla SLA o che richiedono trattamenti che potrebbero complicare la valutazione dell'effetto della SLA sulla funzione respiratoria,
- Paziente trattato con edaravone per SLA,
- Pazienti che utilizzano trattamenti concomitanti non autorizzati, vale a dire inibitori o induttori moderati o forti di CYP1A2, inibitori o induttori forti di CYP2D6 o 2C19 e inibitori forti di OCT2, come elencato nella Sezione 6.2. Contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo sono vietati farmaci concomitanti,
- Fumatore di > 10 sigarette al giorno (le sigarette elettroniche e i cerotti alla nicotina sono consentiti),
- Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti o eccipienti degli IMP,
- Donne incinte, che allattano,
- Pazienti che hanno partecipato a un'altra sperimentazione di uno o più farmaci sperimentali entro 30 giorni prima della randomizzazione o 5 emivite del precedente prodotto sperimentale, a seconda di quale sia più lunga,
- Paziente che ha perso la propria libertà per sentenza amministrativa o giudiziaria, o che è sotto tutela o sotto tutela giurisdizionale limitata.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: IFB-088 50 mg/die + riluzolo 100 mg/die
Il prodotto in esame, IFB-088, verrà somministrato per via orale in un dosaggio di 50 mg/giorno costituito da due assunzioni di 25 mg ciascuna (assunzione mattutina e serale), come terapia aggiuntiva a riluzolo 100 mg. Gli intervalli tra le somministrazioni dovrebbero idealmente essere di circa 12 ore (± un'ora). Le compresse vanno deglutite con un bicchiere d'acqua 30 minuti prima del pasto, a digiuno. La somministrazione di riluzolo 100 mg, compressa o sospensione, sarà a scelta del paziente e/o dello sperimentatore, come da riassunto delle caratteristiche del prodotto. La dose giornaliera di 100 mg sarà assunta in due dosi da 50 mg ogni 12 ore, alla stessa ora degli IMP. I pazienti saranno trattati per un periodo di 6 mesi (26 settimane). |
Prodotto testato
Altri nomi:
Trattamento standard di cura, co-somministrato con il prodotto testato (IFB-088 50 mg/die) o placebo
Altri nomi:
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Comparatore placebo: placebo + riluzolo 100 mg/die
Il placebo verrà somministrato per via orale in due assunzioni (mattutina e serale), come terapia aggiuntiva a riluzolo 100 mg. Gli intervalli tra le somministrazioni dovrebbero idealmente essere di circa 12 ore (± un'ora). Le compresse vanno deglutite con un bicchiere d'acqua 30 minuti prima del pasto, a digiuno. La somministrazione di riluzolo 100 mg, compressa o sospensione, sarà a scelta del paziente e/o dello sperimentatore, come da riassunto delle caratteristiche del prodotto. La dose giornaliera di 100 mg sarà assunta in due dosi da 50 mg ogni 12 ore, alla stessa ora degli IMP. I pazienti saranno trattati per un periodo di 6 mesi (26 settimane). |
Placebo
Trattamento standard di cura, co-somministrato con il prodotto testato (IFB-088 50 mg/die) o placebo
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutazione della sicurezza di IFB-088 50 mg/giorno in pazienti con SLA a esordio bulbare. Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento [sicurezza e tollerabilità]
Lasso di tempo: dall'inizio dell'assunzione dell'IMP fino a 30 giorni dopo l'interruzione dell'assunzione, in media 7 mesi
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dall'inizio dell'assunzione dell'IMP fino a 30 giorni dopo l'interruzione dell'assunzione, in media 7 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Biomarcatori (TDP-43)
Lasso di tempo: Al basale e 6 mesi.
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Variazione della concentrazione plasmatica di TDP-43 dal basale a 6 mesi, rispetto al placebo (concentrazione in pg/mL, tecnologia Simoa®).
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Al basale e 6 mesi.
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Biomarcatori (3-nitrotirosina)
Lasso di tempo: Al basale, 3 mesi e 6 mesi.
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3-nitrotirosina (biomarker dello stress ossidativo): al basale, 3 e 6 mesi (concentrazione in ng/mL, metodo ELISA).
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Al basale, 3 mesi e 6 mesi.
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Efficacia con scala: ALSFRS-R (scala di valutazione funzionale ALS rivista)
Lasso di tempo: Scala di efficacia dal basale a V3 (3 mesi) e V4 (6 mesi).
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ALSFRS-R (Scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica rivista) 12 elementi, valutati dal medico, incluse 5 scelte da normale a disabile. Punteggio massimo: 48, punteggio minimo: 0 (morte) |
Scala di efficacia dal basale a V3 (3 mesi) e V4 (6 mesi).
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Efficacia su scala: ALS_MITOS (Stadiazione ALS Milano-Torino)
Lasso di tempo: basale, V3 (3 mesi), V4 (6 mesi)
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La scala ALS_MITOS (Sclerosi Laterale Amiotrofica Milano-Torino Staging) valuta il totale dei punti assegnati in 4 domini (movimento, deglutizione, comunicazione, respirazione), valutati dal medico.
Il punteggio ALS8MITOS è determinato dalla somma del punteggio funzionale pari a 1 per ciascun dominio, fino a 5, essendo la morte.
Il punteggio può andare da 0=nessun dominio funzionale perso, fino a 5=morte (da 1 a 4 corrispondente al numero di domini persi dal paziente).
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basale, V3 (3 mesi), V4 (6 mesi)
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Efficacia con scala: scala King's College (modulo di stadiazione ALS)
Lasso di tempo: Scala di efficacia dal basale a 3 mesi e 6 mesi.
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Scala King's College (forma di stadiazione della SLA di King), valutata dai medici, 8 elementi.
0=migliore, 5=morte
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Scala di efficacia dal basale a 3 mesi e 6 mesi.
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Efficacia basata sulla valutazione della funzione respiratoria (capacità vitale lenta [SVC])
Lasso di tempo: Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Valutazione della funzione respiratoria (capacità vitale lenta [SVC]).
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Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Efficacia basata sulla valutazione della funzione respiratoria (gas nel sangue arterioso [ABG]), PaCO2)
Lasso di tempo: Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Valutazione della funzione respiratoria (Emogasanalisi arteriosa [ABG]): descrizione della PaCO2 (mmHg), allo screening, a 3 e 6 mesi.
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Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Efficacia basata sulla valutazione della composizione corporea (esplorativa)
Lasso di tempo: Al basale e a 6 mesi
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cambiamento della composizione corporea (% di acqua, muscoli, ossa nel corpo) valutato mediante impedenza bioelettrica
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Al basale e a 6 mesi
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Parametri farmacocinetici (area sotto curva [AUC])
Lasso di tempo: I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Area sotto la curva (AUC (0-12 ore)) di IFB-088 e del suo metabolita IFB-139. Poiché lo studio era in doppio cieco, l'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti che ricevevano IFB-088 o placebo. Il dosaggio di IFB-088 nei pazienti trattati con placebo era pari a 0 ng.h/mL. |
I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Parametri farmacocinetici (Cmax)
Lasso di tempo: I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di IFB-088 e del suo metabolita IFB-139. Poiché lo studio era in doppio cieco, l'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti che ricevevano IFB-088 o placebo. Il dosaggio di IFB-088 nei pazienti trattati con placebo era pari a 0 ng/mL. |
I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Parametri farmacocinetici (Tmax)
Lasso di tempo: I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Orario in cui viene misurata la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di IFB-088 e del suo metabolita IFB-139 Poiché lo studio era in doppio cieco, l'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti che ricevevano IFB-088 o placebo. Il dosaggio di IFB-088 nei pazienti trattati con placebo era pari a 0 ore |
I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Parametri farmacocinetici (t1/2)
Lasso di tempo: I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Emivita terminale o apparente (t1/2) di IFB-088 e del suo metabolita IFB-139. Poiché lo studio era in doppio cieco, l'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti che ricevevano IFB-088 o placebo. Il dosaggio di IFB-088 nei pazienti trattati con placebo era pari a 0 ore. |
I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Parametri farmacocinetici (clearance)
Lasso di tempo: I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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IFB-088 Calcolo della clearance sistemica apparente (CL/F) Poiché lo studio era in doppio cieco, l'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti, che ricevevano IFB-088 o placebo. Il dosaggio di IFB-088 nei pazienti trattati con placebo era pari a 0 L/h. |
I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento. I campioni di sangue sono stati raccolti al V2 (5 campioni/paziente: dose pre-IMP e a una, 2, 4 e 6 ore dopo la dose).
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Parametri farmacocinetici (Vd)
Lasso di tempo: I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento.
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IFB-088 Volume apparente di distribuzione (Vd). Poiché lo studio era in doppio cieco, l'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti che ricevevano IFB-088 o placebo. Il dosaggio di IFB-088 nei pazienti trattati con placebo era pari a 0 L. |
I parametri PK verranno analizzati dopo 4 settimane di trattamento.
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Biomarcatori (catena leggera del neurofilamento)
Lasso di tempo: Al basale e a 6 mesi.
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Variazione della concentrazione plasmatica delle catene leggere dei neurofilamenti (NfL) dal basale a 6 mesi, rispetto al placebo (concentrazione in pg/mL, tecnologia Simoa®).
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Al basale e a 6 mesi.
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Biomarcatori (biomarcatori dell’infiammazione)
Lasso di tempo: Tutti valutati al basale e alla visita V4 (6 mesi). Solo GDF15, MCP1, BDNF e TGFb1 valutati anche alla visita V3 (3 mesi)
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Biomarcatori dell'infiammazione (interleuchina [IL]-6, fattore di necrosi tumorale α [TNFα], interferone γ [IFNγ], IL-1β, IL-8, IL-10, proteina-1 chemoattrattante monocitica [MCP-1], fattore di crescita nervoso [NGF], fattore neurotrofico derivato dal cervello [BDNF], fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF]): (concentrazione di ciascun biomarcatore in ng/mL, tecnologia Luminex®)).
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Tutti valutati al basale e alla visita V4 (6 mesi). Solo GDF15, MCP1, BDNF e TGFb1 valutati anche alla visita V3 (3 mesi)
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Qualità della vita con ALSAQ-40 (questionario di valutazione ALS)
Lasso di tempo: La qualità della vita sarà valutata dal basale a 6 mesi
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Modifica nel questionario di valutazione della SLA (ALSAQ-40). ALSAQ-40 (Questionario di valutazione della sclerosi laterale amiotrofica) Questionario sulla qualità della vita 40 elementi, valutati dal paziente, comprese 5 scelte da mai a sempre. migliore=0, peggiore=100 |
La qualità della vita sarà valutata dal basale a 6 mesi
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Efficacia basata sulla valutazione della funzione respiratoria (gas nel sangue arterioso [ABG]), PO2 (mmHg)
Lasso di tempo: Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Valutazione della funzione respiratoria (Emogasanalisi arteriosa [ABG]): descrizione della PO2 (mmHg) allo screening, a 3 e 6 mesi.
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Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Efficacia basata sulla valutazione della funzione respiratoria (gas nel sangue arterioso [ABG]), HCO3 (mEq/L)
Lasso di tempo: Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Valutazione della funzione respiratoria (Gas nel sangue arterioso [ABG]): descrizione dell'HCO3 (mEq/L) allo screening, a 3 e 6 mesi.
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Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Efficacia basata sulla valutazione della funzione respiratoria (gas nel sangue arterioso [ABG]), saturazione di ossigeno (%)
Lasso di tempo: Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Valutazione della funzione respiratoria (Emogasanalisi arteriosa [ABG]): descrizione della saturazione di ossigeno (%) allo screening, a 3 e 6 mesi.
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Funzione respiratoria allo screening, 3 e 6 mesi.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Shahram Attarian, Pr, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille (APHM) Hospital La Timone Adultes, France
- Investigatore principale: Giuseppe Lauria, Pr, IRCCS Carlo Besta Institute of Milan, Italy
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie neuromuscolari
- Malattie metaboliche
- Malattie del midollo spinale
- TDP-43 Proteinopatie
- Carenze di proteostasi
- Malattie nutrizionali e metaboliche
- Malattia del motoneurone
- Sclerosi laterale amiotrofica
- Malattie Neurodegenerative
- Composti di zolfo
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Composti eterociclici, 2 anelli
- Composti eterociclici, anello fuso
- Tiazoli
- Benzotiazoli
- Azoli
- Riluzolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- P288ALS
- 2021-003875-32 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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Prove cliniche su Sclerosi laterale amiotrofica
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Sanko UniversityCompletatoMULTIPLE SCLEROSIS | BILANCIO | VALIDITÀ | AFFIDABILITÀTurchia (Türkiye)