Tratamiento Combinado de Riluzol e IFB-088 en Esclerosis Lateral Amiotrófica Bulbar (Protocolo TRIALS)
Un ensayo clínico aleatorizado, exploratorio, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de IFB-088 más riluzol 100 mg frente a placebo más riluzol 100 mg en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica de inicio bulbar.
Estudio prospectivo, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de asignación de 2:1 para recibir IFB-088 + 100 mg de riluzol o placebo + 100 mg de riluzol. Este ensayo clínico es un estudio exploratorio, diseñado para mostrar una señal de eficacia de IFB-088 a través de ALSFRS-R, MITOS y King's College. La función respiratoria se seguirá a través de SVC. Los biomarcadores y la calidad de vida también se evaluarán a lo largo del estudio.
Los pacientes serán tratados durante un período de 6 meses. Después de una visita de selección/consentimiento, los pacientes se someterán a visitas clínicas en el momento de la aleatorización (V0), a las 2 semanas (V1) y a los meses 1 (V2), 3 (V3) y 6 (V4). Una semana después de la V0, el paciente se someterá a un análisis de orina (tira reactiva) y una muestra de sangre para medir la creatinina. En la visita V2, además de otras evaluaciones, los pacientes se someterán a muestras de sangre para mediciones farmacocinéticas y muestras de orina para el examen de cristaluria. En cada visita se realizarán pruebas químicas de sangre y orina, así como un examen físico y una evaluación de los signos vitales para evaluar la seguridad, y el examen de cristaluria se repetirá en la visita de seguimiento, realizada un mes ± una semana después de la V4.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bron, Francia, 69677
- Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
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Marseille, Francia, 13385
- APHM Hôpital La Timone Adultes SCE Maladies Neuromusculaires / SLA
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Nantes, Francia, 44093
- CHU de Nantes - Hopital Laennec
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Toulouse, Francia, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Pierre-Paul Riquet
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Tours, Francia, 37044
- CHU Bretonneau
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Baggiovara, Italia, 41126
- Ospedale Civile Sant'Agostino Estense
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Gussago, Italia, 25064
- Centro Clinico NeMO per le Malattie Neuromuscolari
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Milan, Italia, 20133
- IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Roma, Italia, 00189
- Sant'Andrea Hospital Unit of Neuromuscular Disorders
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de ELA probable o definitiva según los criterios revisados de El Escorial [29], con enfermedad de inicio bulbar, forma familiar o esporádica,
- Inicio de los síntomas ≤ 18 meses antes de la selección, según lo informado por el paciente,
- Hombres o mujeres adultos, de al menos 18 años de edad,
- SVC > 60% del valor predicho para edad y sexo,
- Puntuación ALSFRS-R ≥ 36, con puntuación 3 o 4 para el ítem 3 (deglución),
- Tratamiento con riluzol 100 mg/día, a dosis estable desde al menos un mes y bien tolerado,
- Paciente masculino o femenino en edad fértil10 que acepte utilizar métodos anticonceptivos mecánicos altamente efectivos (abstinencia sexual, dispositivo intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada) durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento,
- Paciente que leyó, entendió y firmó el ICF,
- Paciente que está dispuesto a cumplir con el programa de visitas del estudio y es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
Criterio de exclusión:
- Otra(s) enfermedad(es) neurológica(s) importante(s) conocida(s),
- Enfermedad(es) grave(s) o condición(es) médica(s) (p. enfermedad cardíaca inestable, cáncer, enfermedad hematológica, hepatitis o insuficiencia hepática, insuficiencia renal) que no esté estabilizada o que pueda requerir hospitalización y pueda poner en peligro la participación en el estudio,
- Función renal anormal en el cribado definida como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2,
- Función hepática anormal en la selección definida como niveles de bilirrubina total >1.5 LSN, y/o AST y/o ALT >3 LSN,
- Neutropenia (ANC <1,5 x 109/L) en la selección,
- Otras causas de debilidad neuromuscular,
- ELA no progresiva o de progresión muy rápida (disminución de ALSFRS-R desde el inicio de la enfermedad hasta la aleatorización ≤ 0,1/mes o ≥ 1,2/mes)11,
- ventilación no invasiva,
- Traqueotomía,
- Pérdida de peso ≥ 10% en comparación con el peso al inicio de los síntomas declarado por el paciente o IMC <18 kg/m2 en la selección,
- Demencia u otra enfermedad psiquiátrica activa grave, incluida la ideación suicida evaluada mediante la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS),
- Paciente con un trastorno pulmonar significativo no atribuido a ELA o que requiera tratamientos que puedan complicar la evaluación del efecto de la ELA sobre la función respiratoria,
- Paciente tratado con edaravone por ELA,
- Paciente que utiliza tratamientos concomitantes no autorizados, a saber, inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP1A2, inhibidores o inductores fuertes de CYP2D6 o 2C19 e inhibidores fuertes de OCT2, como se indica en la Sección 6.2. Los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol están prohibidos como medicamentos concomitantes,
- Fumador de > 10 cigarrillos por día (se permiten cigarrillos electrónicos y parches de nicotina),
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes o excipientes de los IMP,
- Mujeres embarazadas, lactantes,
- Paciente que participó en otro ensayo de fármaco(s) en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización, o 5 semividas del producto en investigación anterior, lo que sea más largo,
- Paciente que haya perdido su libertad por sentencia administrativa o judicial, o que se encuentre bajo tutela o tutela judicial limitada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: IFB-088 50 mg/día + riluzol 100 mg/día
El producto de prueba, IFB-088, se administrará por vía oral en una dosis de 50 mg/día que consiste en dos tomas de 25 mg cada una (tomas de la mañana y de la noche), como terapia adicional a 100 mg de riluzol. Lo ideal es que los intervalos de dosificación sean de unas 12 horas (± una hora). Los comprimidos se tragarán con un vaso de agua 30 minutos antes de la comida, en ayunas. La administración de riluzol 100 mg, comprimido o suspensión, será a elección del paciente y/o del investigador, según ficha técnica. La dosis diaria de 100 mg se tomará en dos tomas de 50 mg cada 12 horas, al mismo tiempo que los IMP. Los pacientes serán tratados por un período de 6 meses (26 semanas). |
Producto probado
Otros nombres:
Tratamiento de atención estándar, coadministrado con el producto probado (IFB-088 50 mg/día) o placebo
Otros nombres:
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Comparador de placebos: placebo + riluzol 100 mg/día
El placebo se administrará por vía oral en dos tomas (toma de la mañana y toma de la noche), como terapia adicional a 100 mg de riluzol. Lo ideal es que los intervalos de dosificación sean de unas 12 horas (± una hora). Los comprimidos se tragarán con un vaso de agua 30 minutos antes de la comida, en ayunas. La administración de riluzol 100 mg, comprimido o suspensión, será a elección del paciente y/o del investigador, según ficha técnica. La dosis diaria de 100 mg se tomará en dos tomas de 50 mg cada 12 horas, al mismo tiempo que los IMP. Los pacientes serán tratados por un período de 6 meses (26 semanas). |
Placebo
Tratamiento de atención estándar, coadministrado con el producto probado (IFB-088 50 mg/día) o placebo
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluación de la seguridad de IFB-088 50 mg/día en pacientes con ELA de inicio bulbar. Número de participantes con eventos adversos surgidos del tratamiento [seguridad y tolerabilidad]
Periodo de tiempo: desde el inicio de la ingesta de IMP hasta 30 días después de suspender la ingesta, un promedio de 7 meses
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desde el inicio de la ingesta de IMP hasta 30 días después de suspender la ingesta, un promedio de 7 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Biomarcadores (TDP-43)
Periodo de tiempo: Al inicio y a los 6 meses.
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Cambio en la concentración plasmática de TDP-43 desde el inicio hasta los 6 meses, en comparación con el placebo (concentración en pg/mL, tecnología Simoa®).
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Al inicio y a los 6 meses.
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Biomarcadores (3-Nitrotirosina)
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, 3 meses y 6 meses.
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3-Nitrotirosina (biomarcador de estrés oxidativo): basal, 3 y 6 meses (concentración en ng/mL, método ELISA).
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Al inicio del estudio, 3 meses y 6 meses.
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Eficacia con escala: ALSFRS-R (Escala de calificación funcional de ALS revisada)
Periodo de tiempo: Escala de eficacia desde el inicio hasta V3 (3 meses) y V4 (6 meses).
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ALSFRS-R (Escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada) 12 ítems, calificados por el médico, incluidas 5 opciones, desde normal hasta discapacitado. Puntuación máxima: 48, puntuación mínima: 0 (muerte) |
Escala de eficacia desde el inicio hasta V3 (3 meses) y V4 (6 meses).
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Eficacia con escala: ALS_MITOS (puesta en escena ALS Milano-Torino)
Periodo de tiempo: valor inicial, V3 (3 meses), V4 (6 meses)
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La escala ALS_MITOS (estadificación de la esclerosis lateral amiotrófica Milano-Torino) puntúa el total de puntos otorgados en 4 dominios (movimiento, deglución, comunicación, respiración), calificado por el médico.
La puntuación ALS8MITOS está determinada por la suma de la puntuación funcional de 1 para cada dominio, hasta 5, siendo la muerte.
La puntuación puede ir desde 0= ningún dominio funcional perdido, hasta 5=muerte (de 1 a 4 correspondiente al número de dominios perdidos por el paciente).
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valor inicial, V3 (3 meses), V4 (6 meses)
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Eficacia con escala: escala de King's College (formulario de estadificación de ELA)
Periodo de tiempo: Escala de eficacia desde el inicio hasta los 3 meses y 6 meses.
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Escala de King's College (forma de estadificación de ELA de King), calificada por el médico, 8 ítems.
0=mejor, 5=muerte
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Escala de eficacia desde el inicio hasta los 3 meses y 6 meses.
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Eficacia basada en la evaluación de la función respiratoria (capacidad vital lenta [SVC])
Periodo de tiempo: Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Evaluación de la función respiratoria (capacidad vital lenta [SVC]).
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Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Eficacia basada en la evaluación de la función respiratoria (gases en sangre arterial [ABG]), PaCO2)
Periodo de tiempo: Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Evaluación de la función respiratoria (Gases en sangre arterial [ABG]): descripción de PaCO2 (mmHg), en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Eficacia basada en la evaluación de la composición corporal (exploratoria)
Periodo de tiempo: Al inicio y a los 6 meses
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cambio de composición corporal (% de agua, músculo, hueso en el cuerpo) evaluado por impedancia bioeléctrica
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Al inicio y a los 6 meses
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Parámetros farmacocinéticos (área bajo la curva [AUC])
Periodo de tiempo: Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Área bajo la curva (AUC (0-12 h)) de IFB-088 y su metabolito IFB-139. Como el estudio fue doble ciego, el análisis se realizó en todos los pacientes, ya sea que recibieron IFB-088 o placebo. La dosis de IFB-088 en pacientes tratados con placebo fue igual a 0 ng.h/ml. |
Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Parámetros farmacocinéticos (Cmax)
Periodo de tiempo: Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de IFB-088 y su metabolito IFB-139. Como el estudio fue doble ciego, el análisis se realizó en todos los pacientes, ya sea que recibieron IFB-088 o placebo. La dosis de IFB-088 en pacientes tratados con placebo fue igual a 0 ng/ml. |
Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Parámetros farmacocinéticos (Tmax)
Periodo de tiempo: Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Tiempo en el que se mide la concentración plasmática máxima (Cmax) de IFB-088 y su metabolito IFB-139. Como el estudio fue doble ciego, el análisis se realizó en todos los pacientes, ya sea que recibieron IFB-088 o placebo. La dosis de IFB-088 en pacientes tratados con placebo fue igual a 0 h |
Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Parámetros farmacocinéticos (t1/2)
Periodo de tiempo: Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Vida media terminal o terminal aparente (t1/2) de IFB-088 y su metabolito IFB-139. Como el estudio fue doble ciego, el análisis se realizó en todos los pacientes, ya sea que recibieron IFB-088 o placebo. La dosis de IFB-088 en pacientes tratados con placebo fue igual a 0 h. |
Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Parámetros farmacocinéticos (aclaración)
Periodo de tiempo: Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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IFB-088 Cálculo del aclaramiento sistémico aparente (CL/F) Como el estudio fue doble ciego, el análisis se realizó en todos los pacientes, ya sea que recibieron IFB-088 o placebo. La dosis de IFB-088 en pacientes tratados con placebo fue igual a 0 l/h. |
Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento. Se recogieron muestras de sangre en V2 (5 muestras/paciente: dosis previa a IMP y una, 2, 4 y 6 horas después de la dosis).
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Parámetros farmacocinéticos (Vd)
Periodo de tiempo: Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento.
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IFB-088 Volumen de distribución aparente (Vd). Como el estudio fue doble ciego, el análisis se realizó en todos los pacientes, ya sea que recibieron IFB-088 o placebo. La dosis de IFB-088 en pacientes tratados con placebo fue igual a 0 litros. |
Los parámetros farmacocinéticos se analizarán después de 4 semanas de tratamiento.
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Biomarcadores (cadena ligera de neurofilamentos)
Periodo de tiempo: Al inicio y a los 6 meses.
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Cambio en la concentración plasmática de la cadena ligera del neurofilamento (NfL) desde el inicio hasta los 6 meses, en comparación con el placebo (concentración en pg/mL, tecnología Simoa®).
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Al inicio y a los 6 meses.
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Biomarcadores (Biomarcadores de inflamación)
Periodo de tiempo: Todos evaluados al inicio y en la visita V4 (6 meses). Solo GDF15, MCP1, BDNF y TGFb1 también se evaluaron en la visita V3 (3 meses)
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Biomarcadores de inflamación (interleucina [IL]-6, factor de necrosis tumoral-α [TNFα], interferón γ [IFNγ], IL-1β, IL-8, IL-10, proteína quimioatrayente de monocitos-1 [MCP-1], factor de crecimiento nervioso [NGF], factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF], factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]): (concentración de cada biomarcador en ng/mL, tecnología Luminex®)).
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Todos evaluados al inicio y en la visita V4 (6 meses). Solo GDF15, MCP1, BDNF y TGFb1 también se evaluaron en la visita V3 (3 meses)
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Calidad de vida con ALSAQ-40 (Cuestionario de evaluación de ELA)
Periodo de tiempo: La calidad de vida se evaluará desde el inicio hasta los 6 meses.
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Cambio en el cuestionario de evaluación de ELA (ALSAQ-40). ALSAQ-40 (Cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica) Cuestionario de calidad de vida de 40 ítems, calificado por el paciente, que incluye 5 opciones desde nunca hasta siempre. mejor=0, peor=100 |
La calidad de vida se evaluará desde el inicio hasta los 6 meses.
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Eficacia basada en la evaluación de la función respiratoria (gases en sangre arterial [ABG]), PO2 (mmHg)
Periodo de tiempo: Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Evaluación de la función respiratoria (Gases en sangre arterial [ABG]): descripción de la PO2 (mmHg) en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Eficacia basada en la evaluación de la función respiratoria (gases en sangre arterial [ABG]), HCO3 (mEq/L)
Periodo de tiempo: Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Evaluación de la función respiratoria (Gases en sangre arterial [ABG]): descripción de HCO3 (mEq/L) en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Eficacia basada en la evaluación de la función respiratoria (gases en sangre arterial [ABG]), saturación de oxígeno (%)
Periodo de tiempo: Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Evaluación de la función respiratoria (Gases en sangre arterial [ABG]): descripción de la saturación de oxígeno (%) en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Función respiratoria en el momento del cribado, a los 3 y 6 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Shahram Attarian, Pr, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille (APHM) Hospital La Timone Adultes, France
- Investigador principal: Giuseppe Lauria, Pr, IRCCS Carlo Besta Institute of Milan, Italy
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades de la médula espinal
- Proteinopatías TDP-43
- Deficiencias de proteostasis
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Enfermedad de la neuronas motoras
- La esclerosis lateral amiotrófica
- Enfermedades neurodegenerativas
- Compuestos de azufre
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, 2 anillos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Tiazoles
- Benzothiazoles
- Azoles
- Riluzol
Otros números de identificación del estudio
- P288ALS
- 2021-003875-32 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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