Tratamento Combinando Riluzol e IFB-088 na Esclerose Lateral Amiotrófica Bulbar (Protocolo TRIALS)
Um ensaio clínico randomizado exploratório duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança e a eficácia de IFB-088 mais riluzol 100 mg versus placebo mais riluzol 100 mg em pacientes com esclerose lateral amiotrófica de início bulbar.
Estudo prospectivo, internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de grupos paralelos. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de alocação de 2:1 para receber IFB-088 + riluzol 100 mg ou placebo + riluzol 100 mg. Este ensaio clínico é um estudo exploratório, projetado para mostrar um sinal de eficácia do IFB-088 por meio de ALSFRS-R, MITOS e King's College. A função respiratória será acompanhada através da SVC. Biomarcadores e qualidade de vida também serão avaliados ao longo do estudo.
Os pacientes serão tratados durante um período de 6 meses. Após uma visita de triagem/consentimento, os pacientes serão submetidos a visitas clínicas na randomização (V0), em 2 semanas (V1) e nos meses 1 (V2), 3 (V3) e 6 (V4). Uma semana após V0, o paciente será submetido a exame de urina (vareta) e coleta de sangue para dosagem de creatinina. Na visita V2, além de outras avaliações, os pacientes serão submetidos a coleta de sangue para medições de PK e amostragem de urina para exame de cristalúria. A química do sangue e da urina, bem como o exame físico e a avaliação dos sinais vitais para avaliar a segurança serão realizados em cada visita para fins de segurança e o exame de cristalúria será repetido na visita de acompanhamento, realizada um mês ± uma semana após V4.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bron, França, 69677
- Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
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Marseille, França, 13385
- APHM Hôpital La Timone Adultes SCE Maladies Neuromusculaires / SLA
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Nantes, França, 44093
- CHU de Nantes - Hopital Laennec
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Toulouse, França, 31059
- CHU de Toulouse - Hôpital Pierre-Paul Riquet
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Tours, França, 37044
- CHU Bretonneau
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Baggiovara, Itália, 41126
- Ospedale Civile Sant'Agostino Estense
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Gussago, Itália, 25064
- Centro Clinico NeMO per le Malattie Neuromuscolari
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Milan, Itália, 20133
- IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Roma, Itália, 00189
- Sant'Andrea Hospital Unit of Neuromuscular Disorders
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de ELA provável ou definitiva de acordo com os critérios revisados de El Escorial [29], com início bulbar da doença, forma familiar ou esporádica,
- Início dos sintomas ≤ 18 meses antes da triagem, conforme relatado pelo paciente,
- Homens ou mulheres adultos, com idade mínima de 18 anos,
- SVC > 60% do valor previsto para idade e sexo,
- Pontuação ALSFRS-R ≥ 36, com pontuação 3 ou 4 para o item 3 (deglutição),
- Tratamento com riluzol 100 mg/dia, em dose estável há pelo menos um mês e bem tolerado,
- Paciente do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar10 que concorda em usar métodos contraceptivos mecânicos altamente eficazes (abstinência sexual, dispositivo intra-uterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado) durante o estudo e por 3 meses após o término do tratamento,
- Paciente que leu, entendeu e assinou o TCLE,
- Paciente que está disposto a aderir ao cronograma de visitas do estudo e é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
Critério de exclusão:
- Outras doenças neurológicas significativas conhecidas,
- Doença(s) grave(s) ou condição(ões) médica(s) (p. doença cardíaca instável, câncer, doença hematológica, hepatite ou insuficiência hepática, insuficiência renal) que não está estabilizada ou que pode requerer hospitalização e pode comprometer a participação no estudo,
- Função renal anormal na triagem definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73m2,
- Função hepática anormal na triagem definida como níveis totais de bilirrubina >1,5 LSN e/ou AST e/ou ALT >3 LSN,
- Neutropenia (ANC <1,5 x 109/L) na triagem,
- Outras causas de fraqueza neuromuscular,
- ELA não progressiva ou de progressão muito rápida (declínio de ALSFRS-R desde o início da doença até a randomização ≤ 0,1 / mês ou ≥ 1,2 / mês)11,
- Ventilação não invasiva,
- Traqueotomia,
- Perda de peso ≥ 10% em comparação com o peso no início dos sintomas conforme declarado pelo paciente ou IMC <18 kg/m2 na triagem,
- Demência ou outra doença psiquiátrica ativa grave, incluindo ideação suicida avaliada usando a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS),
- Paciente com distúrbio pulmonar significativo não atribuído à ELA ou que necessite de tratamentos que possam complicar a avaliação do efeito da ELA na função respiratória,
- Paciente tratado com edaravone para ELA,
- Doente a fazer tratamentos concomitantes não autorizados, nomeadamente inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP1A2, inibidores fortes ou indutores do CYP2D6 ou 2C19 e inibidores fortes do OCT2, conforme listado na Secção 6.2. Contraceptivos orais combinados contendo etinilestradiol são medicamentos concomitantes proibidos,
- Fumante de > 10 cigarros por dia (e-cigarros e adesivos de nicotina são permitidos),
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes dos IMPs,
- Mulheres grávidas, lactantes,
- Paciente que participou de outro teste de medicamento(s) experimental(is) dentro de 30 dias antes da randomização, ou 5 meias-vidas do produto experimental anterior, o que for mais longo,
- Paciente que tenha cassado a liberdade por sentença administrativa ou judicial, ou que se encontre sob tutela ou proteção judicial limitada.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: IFB-088 50 mg/dia + riluzol 100 mg/dia
O produto teste, IFB-088, será administrado por via oral na dosagem de 50 mg/dia, consistindo em duas tomadas de 25 mg cada (tomas matinais e noturnas), como terapia adjuvante ao riluzol 100 mg. Os intervalos de dosagem devem ser idealmente de cerca de 12 horas (± uma hora). Os comprimidos serão engolidos com um copo de água 30 minutos antes da refeição, em jejum. A administração de riluzol 100 mg, comprimido ou suspensão, ficará a critério do paciente e/ou investigador, conforme resumo das características do produto. A dose diária de 100 mg será tomada em duas doses de 50 mg a cada 12 horas, no mesmo horário dos PIMs. Os pacientes serão tratados por um período de 6 meses (26 semanas). |
Produto testado
Outros nomes:
Tratamento padrão de cuidados, coadministrado com o produto testado (IFB-088 50mg/dia) ou placebo
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: placebo + riluzol 100 mg/dia
O placebo será administrado por via oral em duas tomadas (tomas matinais e noturnas), como terapia adjuvante ao riluzol 100 mg. Os intervalos de dosagem devem ser idealmente de cerca de 12 horas (± uma hora). Os comprimidos serão engolidos com um copo de água 30 minutos antes da refeição, em jejum. A administração de riluzol 100 mg, comprimido ou suspensão, ficará a critério do paciente e/ou investigador, conforme resumo das características do produto. A dose diária de 100 mg será tomada em duas doses de 50 mg a cada 12 horas, no mesmo horário dos PIMs. Os pacientes serão tratados por um período de 6 meses (26 semanas). |
Placebo
Tratamento padrão de cuidados, coadministrado com o produto testado (IFB-088 50mg/dia) ou placebo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação de segurança de IFB-088 50 mg/dia em pacientes com ELA de início bulbar. Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento [segurança e tolerabilidade]
Prazo: desde o início da ingestão do ME até 30 dias após a interrupção da ingestão, em média 7 meses
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desde o início da ingestão do ME até 30 dias após a interrupção da ingestão, em média 7 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Biomarcadores (TDP-43)
Prazo: No início e 6 meses.
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Alteração na concentração plasmática de TDP-43 desde o início até 6 meses, em comparação com placebo (concentração em pg/mL, tecnologia Simoa®).
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No início e 6 meses.
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Biomarcadores (3-Nitrotirosina)
Prazo: No início, 3 meses e 6 meses.
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3-Nitrotirosina (biomarcador de estresse oxidativo): basal, 3 e 6 meses (concentração em ng/mL, método ELISA).
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No início, 3 meses e 6 meses.
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Eficácia com escala: ALSFRS-R (escala de classificação funcional ALS revisada)
Prazo: Escala de eficácia desde o início até V3 (3 meses) e V4 (6 meses).
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ALSFRS-R (Escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica revisada) 12 itens, avaliados pelo médico, incluindo 5 opções de normal a deficiente. Pontuação máxima: 48, pontuação mínima: 0 (óbito) |
Escala de eficácia desde o início até V3 (3 meses) e V4 (6 meses).
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Eficácia com escala: ALS_MITOS (estadiamento ALS Milano-Torino)
Prazo: linha de base, V3 (3 meses), V4 (6 meses)
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A escala ALS_MITOS (Esclerose Lateral Amiotrófica Milano-Torino Staging) pontua o total de pontos dados em 4 domínios (movimento, deglutição, comunicação, respiração), avaliado pelo médico.
O escore ALS8MITOS é determinado pela soma do escore funcional de 1 para cada domínio, até 5, sendo óbito.
A pontuação pode variar de 0=nenhuma perda de domínio funcional, até 5=óbito (1 a 4 correspondendo ao número de domínios perdidos pelo paciente).
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linha de base, V3 (3 meses), V4 (6 meses)
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Eficácia com escala: escala King's College (formulário de estadiamento ALS)
Prazo: Escala de eficácia desde o início até 3 meses e 6 meses.
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Escala de King's College (formulário de estadiamento de ELA de King), avaliada pelo médico, 8 itens.
0=melhor, 5=morte
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Escala de eficácia desde o início até 3 meses e 6 meses.
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Eficácia baseada na avaliação da função respiratória (capacidade vital lenta [CVL])
Prazo: Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Avaliação da função respiratória (capacidade vital lenta [CVL]).
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Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Eficácia baseada na avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]), PaCO2)
Prazo: Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]): descrição da PaCO2 (mmHg), na triagem, 3 e 6 meses.
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Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Eficácia baseada na avaliação da composição corporal (exploratória)
Prazo: No início do estudo e 6 meses
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mudança na composição corporal (% de água, músculo, osso no corpo) avaliada por impedância bioelétrica
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No início do estudo e 6 meses
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Parâmetros Farmacocinéticos (Área Sob Curva [AUC])
Prazo: Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Área sob a curva (AUC (0-12h)) de IFB-088 e seu metabólito IFB-139. Como o estudo foi duplo-cego, a análise foi feita em todos os pacientes, recebendo IFB-088 ou placebo. A dosagem de IFB-088 em pacientes que receberam placebo foi igual a 0 ng.h/mL. |
Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Parâmetros Farmacocinéticos (Cmax)
Prazo: Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de IFB-088 e seu metabólito IFB-139. Como o estudo foi duplo-cego, a análise foi feita em todos os pacientes, recebendo IFB-088 ou placebo. A dosagem de IFB-088 em pacientes que receberam placebo foi igual a 0 ng/mL. |
Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Parâmetros Farmacocinéticos (Tmax)
Prazo: Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Momento em que a concentração plasmática máxima (Cmax) de IFB-088 e do seu metabolito IFB-139 é medida Como o estudo foi duplo-cego, a análise foi feita em todos os pacientes, recebendo IFB-088 ou placebo. A dosagem de IFB-088 em pacientes sob placebo foi igual a 0 h |
Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Parâmetros Farmacocinéticos (t1/2)
Prazo: Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Meia-vida terminal ou terminal aparente (t1/2) de IFB-088 e seu metabólito IFB-139. Como o estudo foi duplo-cego, a análise foi feita em todos os pacientes, recebendo IFB-088 ou placebo. A dosagem de IFB-088 em pacientes que receberam placebo foi igual a 0 h. |
Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Parâmetros Farmacocinéticos (Liberação)
Prazo: Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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IFB-088 Cálculo da depuração sistêmica aparente (CL/F) Como o estudo foi duplo-cego, a análise foi feita em todos os pacientes, recebendo IFB-088 ou placebo. A dosagem de IFB-088 em pacientes que receberam placebo foi igual a 0 L/h. |
Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento. Amostras de sangue foram coletadas em V2 (5 amostras/paciente: dose pré-ME, e uma, 2, 4 e 6 horas após a dose).
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Parâmetros Farmacocinéticos (Vd)
Prazo: Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento.
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IFB-088 Volume aparente de distribuição (Vd). Como o estudo foi duplo-cego, a análise foi feita em todos os pacientes, recebendo IFB-088 ou placebo. A dosagem de IFB-088 em pacientes que receberam placebo foi igual a 0 L. |
Os parâmetros farmacocinéticos serão analisados após 4 semanas de tratamento.
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Biomarcadores (cadeia leve de neurofilamento)
Prazo: No início do estudo e 6 meses.
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Alteração na concentração plasmática da cadeia leve do neurofilamento (NfL) desde o início até 6 meses, em comparação com placebo (concentração em pg/mL, tecnologia Simoa®).
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No início do estudo e 6 meses.
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Biomarcadores (biomarcadores de inflamação)
Prazo: Todos avaliados no início do estudo e na visita V4 (6 meses). Apenas GDF15, MCP1, BDNF e TGFb1 também avaliados na visita V3 (3 meses)
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Biomarcadores de inflamação (interleucina [IL] -6, fator de necrose tumoral-α [TNFα], interferon γ [IFNγ], IL-1β, IL-8, IL-10, proteína quimioatraente de monócitos-1 [MCP-1], fator de crescimento nervoso [NGF], fator neurotrófico derivado do cérebro [BDNF], fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]): (concentração de cada biomarcador em ng/mL, tecnologia Luminex®)).
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Todos avaliados no início do estudo e na visita V4 (6 meses). Apenas GDF15, MCP1, BDNF e TGFb1 também avaliados na visita V3 (3 meses)
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Qualidade de vida com ALSAQ-40 (questionário de avaliação de ELA)
Prazo: A qualidade de vida será avaliada desde o início até 6 meses
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Alteração no questionário de avaliação de ELA (ALSAQ-40). ALSAQ-40 (Questionário de Avaliação de Esclerose Lateral Amiotrófica) Questionário de qualidade de vida 40 itens, avaliado pelo paciente incluindo 5 opções de nunca a sempre. melhor=0, pior=100 |
A qualidade de vida será avaliada desde o início até 6 meses
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Eficácia baseada na avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]), PO2 (mmHg)
Prazo: Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]): descrição da PO2 (mmHg) na triagem, 3 e 6 meses.
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Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Eficácia baseada na avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]), HCO3 (mEq/L)
Prazo: Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]): descrição do HCO3 (mEq/L) na triagem, 3 e 6 meses.
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Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Eficácia baseada na avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]), saturação de oxigênio (%)
Prazo: Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Avaliação da função respiratória (gasometria arterial [gasometria arterial]): descrição da saturação de oxigênio (%) na triagem, 3 e 6 meses.
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Função respiratória na triagem, 3 e 6 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Shahram Attarian, Pr, Assistance Publique Hôpitaux de Marseille (APHM) Hospital La Timone Adultes, France
- Investigador principal: Giuseppe Lauria, Pr, IRCCS Carlo Besta Institute of Milan, Italy
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Metabólicas
- Doenças da Medula Espinhal
- Proteinopatias TDP-43
- Deficiências de Proteostase
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- Esclerose Lateral Amiotrófica
- Doenças Neurodegenerativas
- Compostos de enxofre
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Tiazóis
- Benzotiazóis
- Azoles
- Riluzol
Outros números de identificação do estudo
- P288ALS
- 2021-003875-32 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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