Studie TAVO412 u pacientů s rakovinou (TAVO412)

Kritéria pro zařazení:

• Muž/žena ve věku 18 let (v době screeningu) nebo starší.
• Ochota poskytnout písemný informovaný souhlas se studií.
• Lokálně relabující nebo refrakterní onemocnění; lokálně pokročilé onemocnění nesmí být přístupné k resekci s kurativním záměrem.
• Subjekty, u kterých došlo k progresi onemocnění po léčbě dostupnými terapiemi, o nichž je známo, že přinášejí klinický přínos, nebo které léčbu netolerují, nebo odmítají standardní léčbu. Počet předchozích léčebných režimů není omezen.
• Přítomnost měřitelného onemocnění na základě RECIST v1.1. Nádorové léze umístěné v dříve ozařované oblasti nebo v oblasti vystavené jiné lokoregionální terapii se nepovažují za měřitelné, pokud nebyla prokázána progrese léze.
• Část 1: Subjekty s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, které progredovaly podle předchozí schválené standardní terapie.

• Část 2: Nový soubor subjektů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku, nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) nebo subjekty s jinými typy solidních tumorů s nejlepší klinickou odpovědí (např. CR > PR > SD) z části 1, které progredovaly o předem schváleném standardním léčebném režimu.

  • Pro subjekty s rakovinou žaludku: histologicky potvrzený karcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (včetně adenokarcinomu vycházejícího z dolního jícnu). Pokud existuje více vhodných pacientů, přednost bude dána zařazení subjektů s cMet (tyrosin-proteinkináza Met) nebo mutacemi EGFR, nadměrnou expresí nebo amplifikací genu.
  • Pro subjekty s NSCLC: histologicky nebo cytologicky potvrzený nádor musí být NSCLC s mutacemi EGFR a/nebo cMet, nadměrnou expresí nebo amplifikací genu.
• Část 2: Ochota podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby (core nebo excizional).

Poznámka: Základní biopsii získanou pro jiné účely (tj. nikoli protokolem definovaný postup) před podpisem souhlasu lze použít, pokud subjekt neprodělal žádnou intervenující systémovou terapii od doby biopsie do zahájení léčby (tj. 1 den 1), a pokud lze odeslat minimálně 20 sklíček nebo nejlépe 1 tkáňový blok.

Poznámka: Pokud je u subjektu naplánována biopsie nádoru pro účely této studie a následně se zjistí, že nádorovou tkáň nelze bezpečně získat, může se subjekt stále do studie zapsat. Subjekt může být v rámci kohorty nahrazen.

• Jak pro část 1, tak pro část 2, subjekty ochotné souhlasit s odběrem dalších vzorků krve nebo tkáně pro účely průzkumného biomarkeru nebo genomické analýzy.
• Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1.

• Ženy ve fertilním věku (definované jako ženy, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií a nejsou postmenopauzální, definované jako ≥ 12 měsíců amenorey) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.

  • Všechny ženské subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby se zabránilo otěhotnění (s alespoň 99% jistotou) od screeningu do 60 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Všichni muži musí souhlasit s tím, že učiní příslušná opatření, aby zabránili těhotenství s partnerkou (s alespoň 99% jistotou) od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství (viz příloha A), by měly být sděleny subjektům a měly by být potvrzeny jejich porozumění.

Kritéria vyloučení:

• Laboratorní parametry a parametry anamnézy nejsou v rozsahu definovaném protokolem. Pokud byly níže uvedené screeningové laboratorní testy provedeny > 7 dní před zahájením léčby, bude nutné je zopakovat 1. den před zahájením léčby.

• Absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l.
• Trombocyty < 100 × 109/l.
• Hemoglobin < 9 g/dl nebo < 5,6 mmol/l.
• Sérový kreatinin > 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN), NEBO použití vzorce CKD-EPI jako metody měření
• Aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza a alkalická fosfatáza ≥ 2,5 × ULN.

Poznámka: Subjekty s 1) kostními metastázami a 2) bez metastáz jaterního parenchymu při screeningových radiografických vyšetřeních se mohou zapsat, pokud je alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN. Subjekty s 1) kostními metastázami a/nebo 2) metastázami jaterního parenchymu při screeningových radiografických vyšetřeních se mohou zapsat, pokud je alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN, pouze se souhlasem lékaře.

• Celkový bilirubin ≥ 1,5 × ULN, pokud konjugovaný bilirubin ≤ ULN (poznámka: konjugovaný bilirubin je třeba testovat pouze v případě, že celkový bilirubin překročí ULN). Pokud neexistuje ústavní ULN, pak přímý bilirubin musí být < 40 % celkového bilirubinu.

• Mezinárodní normalizovaný poměr, protrombinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas > 1,5 × ULN.

  • Transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podávání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantního erytropoetinu) během 14 dnů před 1. dnem studie.
  • Příjem protirakovinných léků nebo hodnocených léků v následujících intervalech před prvním podáním studovaného léku:
• ≤ 14 dní pro chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii. Subjekty také nesmí vyžadovat chronické užívání kortikosteroidů a nesmějí mít radiační pneumonitidu jako výsledek léčby. Se souhlasem sponzora je povoleno 1 týdenní vymývání u paliativního ozáření na onemocnění necentrálního nervového systému (CNS).

Poznámka: Bisfosfonáty a denosumab jsou povolená souběžná léčiva.

• ≤ 28 dní pro předchozí imunoterapii nebo přetrvávání aktivní buněčné terapie (tj. terapie T-buněk s chimérickým antigenním receptorem; jiné buněčné terapie musí být projednány s lékařským monitorem, aby se určila způsobilost).
• ≤ 28 dní pro předchozí monoklonální protilátku používanou k protinádorové léčbě s výjimkou denosumabu.
• ≤ 7 dní pro imunosupresivní léčbu z jakéhokoli důvodu. Poznámka: Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo použití kortikosteroidů při radiografických výkonech je povoleno.

Poznámka: Použití fyziologické substituční terapie kortikosteroidy může být schváleno po konzultaci s lékařem.

- ≤ 28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou u všech ostatních hodnocených látek nebo zařízení. U zkoumaných látek s dlouhým poločasem (např. > 5 dnů) vyžaduje zařazení před pátým poločasem schválení lékařem.

• Nezhojilo se na ≤ 1. stupeň z toxických účinků předchozí léčby (včetně předchozí imunoterapie) a/nebo komplikací z předchozího chirurgického zákroku před zahájením léčby.

Poznámka: Výjimkou jsou jedinci se stabilními chronickými AE (≤ 2. stupeň), u nichž se neočekává jejich vymizení (jako je neuropatie a alopecie), a mohou se zapsat se souhlasem lékaře.

Poznámka: Subjekty s anamnézou jakéhokoli stupně imunitně souvisejících očních AE budou vyloučeny.

Poznámka: Subjekty s anamnézou AE stupně 3 nebo vyššího z předchozích imunoterapií jsou vyloučeny z části studie se eskalací dávky.

• Příjem živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení podávání studovaného léku. Poznámka: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; COVID booster vakcíny jsou povoleny ≥ 4 týdny po; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v minulosti vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

Poznámka: Subjekty, které nevyžadovaly systémovou léčbu v posledních 2 letech, by měly projednat svůj případ s lékařským monitorem, aby určili způsobilost.

Poznámka: Subjekty s hyper/hypotyreózou se mohou zúčastnit. Poznámka: Substituční a symptomatická terapie (např. levothyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) nejsou považovány za formu systémové léčby a jsou povoleny.

• Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Poznámka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studovaného léku a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšující se mozkové metastázy nebo edém CNS a nepotřebovali steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jiná malignita v anamnéze do 2 let od vstupu do studie, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity nebo rakoviny, u kterých byl subjekt bez onemocnění déle než 1 rok, po léčbě s léčebným záměrem.
• Důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Screeningový interval QTc > 470 milisekund je vyloučen (opraveno Fridericiou). V případě, že jedno QTc je > 470 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrné QTc pro tři EKG < 470 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze se souhlasem sponzora použít místo QTc interval JTc. JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTc použito JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.

Poznámka: Prodloužení QTc v důsledku kardiostimulátoru se může zaregistrovat, pokud je JTc normální nebo se souhlasem lékařského monitoru.

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, včetně COVID-19.
• Důkaz infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo riziko reaktivace. DNA viru hepatitidy B a HCV RNA musí být nedetekovatelné. Subjekty nemohou být pozitivní na HBV DNA, HCV RNA, povrchový antigen hepatitidy B nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B bez souhlasu lékařského monitoru.

Poznámka: Studie se mohou zúčastnit jedinci bez předchozí infekce hepatitidou B, kteří byli očkováni proti hepatitidě B a kteří mají pozitivní test na protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B jako jediný důkaz předchozí expozice.

• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV; HIV 1/2 protilátky).
• Známá alergie nebo reakce na jakoukoli složku studovaného léku nebo složky formulace.
• Je to žena, která je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 60 dnů po poslední dávce studovaného léku OR;
• Je to muž, u kterého se očekává, že zplodí děti během trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studovaného léku a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro subjekt; nebo zasahovat do výkladu studie.
• Neschopnost porozumět nebo neochota podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).